Czy suPAR może przewidzieć skuteczność leczenia migreny erenumabem?

Czy suPAR może być kluczem do personalizacji terapii migreny?

Badanie nad potencjalnym związkiem pomiędzy stężeniem rozpuszczalnego receptora aktywatora plazminogenu urokinazowego (suPAR) a odpowiedzią na leczenie erenumabem u pacjentów z migreną przyniosło istotne obserwacje dla praktyki klinicznej. Migrena, powszechnie występujące schorzenie neurologiczne o złożonej patogenezie, jest obecnie leczona m.in. za pomocą przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko szlakowi sygnałowemu peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). Mimo udowodnionej skuteczności tych terapii w badaniach klinicznych i praktyce klinicznej, odpowiedź na leczenie pozostaje zróżnicowana wśród pacjentów, a wiarygodny biomarker predykcyjny nie został dotychczas zidentyfikowany.

SuPAR jest glikoproteiną krążącą we krwi, związaną z przewlekłym stanem zapalnym i dysfunkcją śródbłonka. Podwyższone stężenia suPAR w surowicy i osoczu były raportowane w różnorodnych patologiach, od zaburzeń neurologicznych po choroby sercowo-naczyniowe. Wcześniejsze badania wykazały wyższe stężenia suPAR w osoczu u pacjentów z migreną z aurą w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Te obserwacje są szczególnie interesujące w świetle narastających dowodów z badań neuroobrazowych, wskazujących na rolę neuroinflammacji w migrenie z aurą.

Zapalenie neurogenne, centralny proces w patofizjologii migreny, obejmuje uwalnianie CGRP z zakończeń nerwowych trójdzielnych neuronów czuciowych. CGRP jest silnym wazodilatatorem i kluczowym mediatorem migreny, który eksperymentalnie może wywoływać zarówno napady migreny, jak i aurę. Jego ekspresja w neuronach zwoju trójdzielnego jest zwiększana przez cytokiny prozapalne, takie jak interleukina-1β (IL-1β) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Poziomy cytokin prozapalnych, w tym IL-1β, IL-6 i TNF-α, są dodatnio skorelowane z poziomami suPAR. Dlatego poziom suPAR może odzwierciedlać ogólnoustrojową aktywność zapalną, która potencjalnie mogłaby wpływać na mechanizmy zależne od CGRP w migrenie.

Jak zaprojektowano badanie i oceniono biomarkery?

W ramach przeprowadzonego badania oceniono, czy stężenie suPAR w osoczu wiąże się z odpowiedzią terapeutyczną na erenumab u dorosłych z migreną. Erenumab, pierwsze przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi CGRP, został wybrany do tego badania, ponieważ był pierwszym i najbardziej dostępnym leczeniem ukierunkowanym na CGRP w okresie badania. Porównano również poziomy suPAR w osoczu między osobami odpowiadającymi na erenumab, nieodpowiadającymi oraz zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, a także oceniono zmiany długoterminowe w okresie 48 tygodni badania.

Badanie miało charakter długofalowy, prospektywny i obserwacyjny, będąc częścią większego Rejestru Migreny (REFORM). Obejmowało cztery okresy: okres przesiewowy (tygodnie -6 do -5), 4-tygodniowy okres wyjściowy (tygodnie -4 do dnia 1), 24-tygodniowy okres leczenia erenumabem (dzień 1 do tygodnia 24) oraz 24-tygodniowy okres obserwacji po zakończeniu leczenia (tygodnie 25 do 48). Podczas okresu leczenia uczestnicy otrzymywali erenumab podskórnie w dawce 140 mg co 4 tygodnie przez łącznie 24 tygodnie.

Do badania włączono osoby dorosłe w wieku 18 lat lub starsze z rozpoznaniem migreny bez aury, migreny z aurą lub migreny przewlekłej zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Bólów Głowy, 3. edycją (ICHD-3). Ponadto, uczestnicy musieli doświadczać czterech lub więcej dni migrenowych miesięcznie (MMD) przed włączeniem. Wykluczono uczestników, którzy nie potrafili odróżnić migreny od innych bólów głowy, mieli początek migreny po 50. roku życia, historię pourazowego bólu głowy, migreny połowicznoporaźnej, klasterowego bólu głowy lub wtórnych zaburzeń bólu głowy, z wyjątkiem bólu głowy z nadużywania leków. Uczestnicy, którzy wcześniej stosowali erenumab w dowolnym momencie lub jakiekolwiek inne przeciwciała monoklonalne anty-CGRP w ciągu trzech miesięcy przed włączeniem, nie kwalifikowali się. Jednoczesne stosowanie leków, w tym onabotulinumtoksyny A, było dozwolone, jeśli dawka pozostawała stabilna przez co najmniej dwa miesiące przed badaniem przesiewowym. Jako grupę odniesienia włączono zdrowe osoby bez osobistej lub rodzinnej historii zaburzeń bólów głowy, z wyjątkiem rzadko występujących epizodycznych napięciowych bólów głowy.

Podczas wizyty przesiewowej badacze zbierali szczegółowe informacje na temat demografii uczestników, charakterystyki klinicznej oraz historii medycznej i leczenia za pomocą częściowo ustrukturyzowanego wywiadu. W 4-tygodniowym okresie wyjściowym uczestnicy prowadzili szczegółowy dziennik papierowy, aby klasyfikować migreny i napięciowe bóle głowy zgodnie z kryteriami ICHD-3. Dziennik rejestrował występowanie bólu głowy, czas trwania, lokalizację, nasilenie, objawy towarzyszące (np. nudności, wymioty, wrażliwość na światło i dźwięk), nasilenie przy aktywności fizycznej, stosowanie leków oraz obecność aury. Po tym okresie uczestnicy kontynuowali używanie uproszczonego dziennika przez 24-tygodniową fazę leczenia i kolejne 24 tygodnie obserwacji, dokumentując występowanie bólu głowy i migreny, aurę oraz stosowanie leków.

Stężenie suPAR w osoczu mierzono za pomocą testu immunoenzymatycznego ELISA (suPARnostic®), zgodnie z instrukcjami producenta. Próbki z wyraźnie podwyższonymi poziomami suPAR (>6,0 ng/ml) zostały wykluczone z analiz, aby zminimalizować wpływ ciężkiego ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Głównym celem badania było sprawdzenie, czy wyjściowy poziom suPAR w osoczu był związany z osiągnięciem ≥50% redukcji MMD oraz z bezwzględną redukcją MMD. Odpowiedź na leczenie oceniano przez porównanie dzienników bólu głowy z okresu wyjściowego ze średnią z tygodni 13-24. Respondentów zdefiniowano jako uczestników z ≥50% redukcją MMD w porównaniu do wartości wyjściowej, podczas gdy osoby nieodpowiadające miały <50% redukcji.

Analizy statystyczne obejmowały regresję logistyczną do badania związków między wyjściowym stężeniem suPAR w osoczu a osiągnięciem ≥50% redukcji średnich MMD od początku badania do tygodni 13-24. Wyniki wyrażono jako ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI). Zastosowano również regresję liniową z bezwzględną redukcją MMD jako zmienną wynikową, a wyniki wyrażono jako średnią bezwzględną redukcję MMD na 1 ng/ml wzrostu suPAR (średnia redukcja MMD) z 95% CI. Modele te oceniano bez korekty, skorygowane o każdy potencjalny czynnik zakłócający oraz skorygowane o wszystkie potencjalne czynniki zakłócające.

Do porównania poziomów suPAR w osoczu między osobami odpowiadającymi na leczenie, nieodpowiadającymi i osobami z grupy kontrolnej oraz do oceny zmian stężeń suPAR w czasie zastosowano model regresji liniowej z efektami mieszanymi. Zastosowano transformację logarytmiczną danych suPAR w osoczu, aby skorygować nienormalne reszty. Wyniki po transformacji powrotnej wyrażono jako różnice procentowe w średnich geometrycznych z 95% CI.

Co pokazują wyniki kliniczne i statystyczne?

Wyniki badania objęły łącznie 623 (91,8%) uczestników z migreną i 154 osoby z grupy kontrolnej, którzy mieli co najmniej jeden pomiar suPAR w osoczu kwalifikujący się do włączenia. Wśród tych 623 uczestników, 622 miało próbki na początku badania, 586 w tygodniu 24, a 233 w tygodniu 48, przy czym 225 uczestników miało pomiary suPAR we wszystkich trzech punktach czasowych.

Odpowiedź na erenumab można było sklasyfikować u 541 uczestników z migreną z co najmniej jedną próbką krwi, spośród których 282 (52,1%) było respondentami, a 259 (47,9%) nie odpowiadało na leczenie. Średnie stężenie suPAR w osoczu na początku badania wynosiło 2,59 ± 0,69 ng/ml w całej populacji z migreną, 2,70 ± 0,76 ng/ml w podgrupie z aurą migrenową i 2,44 ± 0,56 ng/ml u osób z grupy kontrolnej.

Średni wiek uczestników wynosił 44,1 ± 12,3 lat, a 90,4% (563 z 623) stanowiły kobiety. Średni wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 25,1 ± 4,9 kg/m². Wśród uczestników 29,4% (183 z 623) miało migrenę z aurą, a 65,2% (406 z 623) miało migrenę przewlekłą. Około połowa uczestników z migreną zgłaszała aktualne stosowanie zapobiegawczych leków przeciwbólowych (50,4% [314 z 623]). Osoby odpowiadające na erenumab miały wyższy średni wiek niż osoby nieodpowiadające (46,1 ± 12,1 vs. 43,4 ± 12,2; p = 0,010), a także niższą średnią wyjściową liczbę dni z bólem głowy w miesiącu (MHD) (17,3 ± 7,3 vs. 19,4 ± 7,0; p = 0,001) i MMD (12,8 ± 6,1 vs. 14,2 ± 6,8; p = 0,027). Ponadto, respondenci rzadziej mieli migrenę przewlekłą (60,6% [171 z 282] vs. 71,0% [184 z 259]; p = 0,014) i mniej przypadków ≥3 niepowodzeń leków zapobiegawczych (27,3% [77 z 282] vs. 40,2% [104 z 259]; p = 0,002). Nadużywanie leków występowało u 55,4% (345 z 623) uczestników i było równomiernie rozłożone między respondentami a osobami nieodpowiadającymi (58,2% [164 z 282] vs. 54,1% [140 z 259]; p = 0,34). Podobnie, inne choroby współistniejące były porównywalne między grupami.

W całej populacji z migreną, jednowymiarowe analizy regresji logistycznej nie wykazały istotnego związku między wyjściowymi poziomami suPAR a ≥50% redukcją MMD od początku badania do tygodni 13-24 (OR 0,83, 95% CI 0,64-1,07; p = 0,14). Związek pojawił się po skorygowaniu wyłącznie o wiek (OR: 0,76, 95% CI: 0,58-0,99; p = 0,043), ale zniknął po skorygowaniu o wszystkie potencjalne czynniki zakłócające (OR: 0,82, 95% CI: 0,61-1,09; p = 0,18), przy czym szczególnie wskaźnik masy ciała (BMI) wykazywał efekt przeciwny do efektu wieku.

Podobnie, nie zaobserwowano istotnego związku między wyjściowymi stężeniami suPAR a bezwzględną redukcją MMD od początku badania do tygodni 13-24. W modelu nieskorygowanym, średnia redukcja MMD wynosiła -0,34 na 1 ng/ml wzrostu suPAR w osoczu (95% CI: -1,03 do 0,34; p = 0,33). To odkrycie było konsekwentne we wszystkich modelach, zarówno skorygowanych o wyjściowe MMD, jak i wszystkie potencjalne czynniki zakłócające.

Porównując wszystkich uczestników z migreną z osobami z grupy kontrolnej, nie stwierdzono istotnych różnic w poziomach suPAR w osoczu na początku badania, w tygodniu 24 ani w tygodniu 48. U osób nieodpowiadających na leczenie w tygodniu 48 poziomy suPAR w osoczu były istotnie wyższe niż u respondentów (7,5% wyższe, 95% CI 3,3 do 11,5%; p = 0,005) i osób z grupy kontrolnej (7,6%, 95% CI 2,5 do 12,9%; p = 0,015), podczas gdy nie stwierdzono różnicy między respondentami a osobami z grupy kontrolnej.

Porównania poziomów suPAR w osoczu w czasie (na początku badania, w tygodniu 24 i w tygodniu 48) nie wykazały istotnych zmian w całej populacji z migreną. Ponadto, zmiana stężenia suPAR w osoczu między początkiem badania a tygodniem 24 nie była skorelowana z bezwzględną redukcją MHD, MMD, dni z umiarkowanym do ciężkiego bólem głowy w miesiącu ani miesięcznej liczby dni z aurą.

W podgrupie z migreną z aurą, stężenia suPAR były wyższe u uczestników z aurą w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej we wszystkich punktach czasowych: na początku badania (7,1% wyższe; 95% CI 1,5 do 12,9; p = 0,012), w tygodniu 24 (8,7%; 95% CI 3,1 do 14,8; p = 0,007) i w tygodniu 48 (8,7%; 95% CI 2,6 do 15,2; p = 0,008). Wśród osób nieodpowiadających na leczenie z aurą, poziomy suPAR w osoczu były znacząco wyższe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej na początku badania, w tygodniu 24 i w tygodniu 48. Jednak nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic między respondentami a osobami nieodpowiadającymi na leczenie w podgrupie z aurą.

W badaniu nie znaleziono dowodów sugerujących, że wyjściowe poziomy suPAR w osoczu są związane ze skutecznością erenumabu w profilaktyce migreny. Ponadto, nie zidentyfikowano istotnych różnic w stężeniach suPAR w osoczu między osobami odpowiadającymi i nieodpowiadającymi na erenumab na początku badania lub w tygodniu 24, a także nie wykryto długoterminowych zmian w poziomach suPAR. Jednak w tygodniu 48 osoby nieodpowiadające na leczenie miały znacząco wyższe poziomy suPAR w osoczu niż respondenci.

Jakie wnioski można wyciągnąć z badań klinicznych?

Brak wyraźnego związku między stężeniami suPAR w osoczu a korzyściami klinicznymi z erenumabu może wynikać z kilku czynników. Po pierwsze, suPAR może odzwierciedlać bardziej uogólnione, ogólnoustrojowe obciążenie zapalne, które nie jest związane z procesami zależnymi od CGRP w patofizjologii migreny. Po drugie, odpowiedź na erenumab może bardziej zależeć od złożonej relacji między CGRP a cząsteczkami prozapalnymi innymi niż suPAR.

Z klinicznego punktu widzenia, wyniki sugerują, że pomiar suPAR w osoczu w rutynowej opiece nad migreną w celu ukierunkowania przepisywania erenumabu nie ma wartości klinicznej. Jednakże zaobserwowano umiarkowanie podwyższone poziomy suPAR w osoczu wśród osób nieodpowiadających na leczenie z migreną z aurą w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej.

Aktualnie koncepcje w naszym rozumieniu aury migrenowej podkreślają znaczenie komórek gleju – w tym mikrogleju – w propagowaniu odpowiedzi zapalnych w OUN. W migrenie z aurą kluczowym wydarzeniem elektrofizjologicznym jest korowa depresja szerząca się (CSD), fala depolaryzacji neuronów i gleju, która została powiązana z kaskadami prozapalnymi. Kiedy występuje CSD, prowadzi to do przejściowej nierównowagi jonowej, ekspresji mediatorów prozapalnych i aktywacji rezydentnego mikrogleju i makrofagów. Te aktywowane komórki gleju wydzielają cytokiny, takie jak TNF-α, który okazał się być podwyższony w migrenie z aurą w kilku badaniach ludzkich, choć obecne dowody są niejednoznaczne. W badaniach przedklinicznych udokumentowano podwyższoną ekspresję receptora aktywatora plazminogenu urokinazowego (uPAR) w aktywowanym mikrogleju i makrofagach podczas ostrego i przewlekłego zapalenia. Ponieważ suPAR jest rozpuszczalną formą uPAR, uwalnianą do krążenia, gdy uPAR jest odcinany od błony komórkowej, wzrost suPAR może odzwierciedlać aktywację mikrogleju i makrofagów wywołaną przez CSD.

Innym wątkiem łączącym podwyższony suPAR z migreną z aurą może być dysfunkcja naczyniowa. W tym względzie, podwyższone poziomy suPAR w osoczu mogą sugerować ogólnoustrojowy fenotyp śródbłonkowy podatny na aurę migrenową, bez konieczności korelacji z ostrymi zmianami w częstości bólów głowy lub odpowiedzią na terapie migreny. Aktywacja komórek śródbłonka przez CSD może zwiększać ekspresję uPAR, prowadząc do zwiększonego odcięcia i uwolnienia suPAR do krążenia.

Badanie to jest pierwszym, które bada biomarkery zapalne w kontekście skuteczności przeciwciał monoklonalnych ukierunkowanych na sygnalizację CGRP. Jedną z jego mocnych stron jest duża, dobrze scharakteryzowana populacja dorosłych z migreną oraz wykorzystanie suPAR w osoczu, który jest wysoce stabilny nawet pomimo wielokrotnych procedur zamrażania i rozmrażania, a także wykazuje długoterminową stabilność wewnątrzosobniczą, z minimalną podatnością na natychmiastowe fluktuacje (np. rytm dobowy, zmienność z dnia na dzień i stan na czczo). Uznano, że 24-tygodniowy okres leczenia jest prawdopodobnie wystarczający, ponieważ ten czas jest odpowiedni do zidentyfikowania większości osób, które doświadczają długoterminowej odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne anty-CGRP.

Jednak należy uznać kilka ograniczeń. Po pierwsze, podczas gdy większość czynników zakłócających nie wykazała zauważalnego wpływu na związek suPAR-odpowiedź, wiek i BMI wydawały się mieć istotny efekt zakłócający. Płeć, BMI i status palenia były dobrze zrównoważone między uczestnikami z migreną a osobami z grupy kontrolnej; jednak istniała niewielka nierównowaga wiekowa, przy czym osoby z grupy kontrolnej były młodsze. Pozostałe czynniki zakłócające i potencjalne błędy wynikające z utraty danych – szczególnie dotyczące podwyższonych poziomów suPAR w osoczu u osób nieodpowiadających na leczenie obserwowanych w tygodniu 48 – pozostają ograniczeniami.

Mimo że nie zaobserwowano efektu zakłócającego obecności bólu głowy migrenowego, przyszłe badania wykorzystujące seryjne pomiary u tych samych osób podczas faz napadowych i międzynapadowych mogą być idealne do zbadania, czy suPAR zmienia się wraz ze stanem napadowym. Po drugie, dwumiesięczny wymóg stabilnego dawkowania dla jednoczesnych leków zapobiegawczych jest krótszy niż w wielu randomizowanych badaniach kontrolowanych, szczególnie dla onabotulinumtoksyny A. Po trzecie, ze względów etycznych badanie REFORM pozwalało na stosowanie leków doraźnych, w tym NLPZ, a uczestnikom wolno było rozpocząć stosowanie leków zapobiegawczych nie ukierunkowanych na CGRP w okresie obserwacji.

Chociaż takie leczenie teoretycznie mogłoby wpływać na poziomy suPAR, nie zaobserwowano istotnych efektów zakłócających stosowania NLPZ lub leków zapobiegawczych na związek suPAR-odpowiedź. Po czwarte, choć wybrano erenumab ze względów praktycznych, nie można wykluczyć możliwości, że leczenie innymi antagonistami CGRP mogłoby dać inne wyniki. Chociaż pomiary krwi są skutecznie odpowiednie do oceny ogólnoustrojowego stanu zapalnego, nie odzwierciedlają one zlokalizowanego stanu zapalnego OUN lub opon mózgowych.

Po piąte, warto wspomnieć, że jednocentrowy charakter badania i włączenie ciężko chorej populacji badanej mogą nie odzwierciedlać szerszych populacjach z migreną, a tym samym ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Dlatego konieczna jest walidacja w bardziej zróżnicowanych populacjach. Wreszcie, jednoramienny charakter badania ogranicza możliwość oceny biomarkerów predykcyjnych z powodu braku porównywalnej grupy placebo. Jednak brak zaobserwowanych związków sugeruje, że to ograniczenie ma ograniczone znaczenie.

Główne wnioski z badania:

1. Wyjściowy poziom suPAR w osoczu nie był związany ze skutecznością erenumabu w leczeniu migreny.

2. Osoby nieodpowiadające na leczenie z aurą miały konsekwentnie wyższe poziomy suPAR niż osoby z grupy kontrolnej, ale nie było różnicy w porównaniu do osób odpowiadających na leczenie.

3. Chociaż osoby nieodpowiadające na leczenie miały wyższe poziomy suPAR niż osoby odpowiadające na leczenie 24 tygodnie po zakończeniu stosowania erenumabu, ogólne poziomy suPAR pozostały stabilne, sugerując minimalny wpływ erenumabu na ogólnoustrojowy stan zapalny.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne miało na celu ocenę związku między stężeniem suPAR w osoczu a odpowiedzią na leczenie erenumabem u pacjentów z migreną. W badaniu wzięło udział 623 pacjentów z migreną oraz 154 osoby z grupy kontrolnej. Wyniki wykazały brak istotnego związku między wyjściowym poziomem suPAR a skutecznością erenumabu w redukcji dni migrenowych. Zaobserwowano jednak, że osoby nieodpowiadające na leczenie z aurą migrenową miały wyższe poziomy suPAR w porównaniu do grupy kontrolnej. Co ciekawe, 24 tygodnie po zakończeniu terapii erenumabem, u osób nieodpowiadających na leczenie odnotowano wyższe poziomy suPAR niż u respondentów. Badanie sugeruje, że pomiar suPAR w osoczu nie ma wartości klinicznej w przewidywaniu skuteczności erenumabu w leczeniu migreny, choć marker ten może mieć związek z mechanizmami zapalnymi w migrenie z aurą.