Czy erenumab jest skuteczny w leczeniu TMD? Wyniki badania pilotażowego

Czy erenumab rewolucjonizuje leczenie TMD?

Erenumab w leczeniu zaburzeń stawu skroniowo-żuchwowego: wyniki badania pilotażowego nie potwierdzają skuteczności

Erenumab (Aimovig®), pierwszy zatwierdzony przez FDA ludzki przeciwciało monoklonalne selektywnie blokujące receptor peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), skutecznie stosowany w profilaktyce migreny, nie wykazał przewagi nad placebo w redukcji bólu związanego z zaburzeniami stawu skroniowo-żuchwowego (TMD). Takie wnioski płyną z randomizowanego badania pilotażowego fazy II, którego wyniki mogą mieć istotne znaczenie dla klinicystów rozważających off-label zastosowanie terapii anty-CGRP u pacjentów z TMD.

Zaburzenia stawu skroniowo-żuchwowego często współwystępują z przewlekłą migreną, co skłoniło badaczy do wysunięcia hipotezy o wspólnym mechanizmie patofizjologicznym obu dolegliwości, związanym z drogą trójczulowo-naczyniową (TGV). TMD, dotykające nawet jedną trzecią populacji ogólnej, stanowią najczęstszą przyczynę bólu twarzoczaszki o pochodzeniu niezębowym i znacząco obniżają jakość życia pacjentów. Wcześniejsze obiecujące wyniki leczenia erenumabem u kilku pacjentów z ciężkim bólem TMD i historią migreny skłoniły zespół badawczy do przeprowadzenia bardziej rygorystycznej próby klinicznej.

“Nasza hipoteza zakładała, że antagonista receptora CGRP stosowany w leczeniu przewlekłej migreny będzie również skuteczny w zmniejszaniu bólu TMD i związanych z nim objawów” – wyjaśniają autorzy badania.

Jak zaprojektowano badanie pilotażowe?

W badaniu wzięło udział 30 dorosłych pacjentów (26 kobiet i 4 mężczyzn) ze zdiagnozowanym TMD według kryteriów diagnostycznych DC/TMD dla “mialgii”. Rekrutacja przebiegała od listopada 2021 do lipca 2023 roku przy użyciu ulotek i ogłoszeń umieszczonych w Szkole Stomatologicznej Uniwersytetu Indiana (IUSD) oraz innych lokalizacjach na kampusie, w tym w placówkach IU Health. Wykorzystano również reklamy w mediach społecznościowych. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup – jedna otrzymywała erenumab w dawce 140 mg podskórnie co cztery tygodnie (łącznie 5 dawek), druga placebo. Randomizacja była stratyfikowana według płci z wykorzystaniem randomizacji blokowej opartej na harmonogramie dostarczonym przez statystyka badania.

Aby spełnić kryteria diagnostyczne dla mialgii TMD, uczestnicy musieli mieć udokumentowany ból pochodzenia mięśniowego, który nasilał się podczas ruchów żuchwy, funkcji lub parafunkcji, oraz wykazywać odtwarzalność tego bólu podczas testów prowokacyjnych mięśni żucia. Nie zastosowano minimalnego progu bólu jako kryterium kwalifikacji, ponieważ kryteria DC/TMD wymagają jedynie udokumentowania bólu, bez określania jego nasilenia. Z badania wykluczono osoby z niestabilną okluzją, stosujące protezy, będące w trakcie leczenia TMD gdzie indziej (z wyjątkiem osób stosujących aparaty ortopedyczne przez minimum 3 miesiące przed badaniem), osoby w trakcie leczenia ortodontycznego rozpoczętego w ciągu 3 miesięcy przed badaniem, a także osoby z 8 lub więcej dniami migrenowymi w ciągu ostatnich 4 tygodni.

Głównym punktem końcowym była ocena nasilenia bólu przy użyciu Brief Pain Inventory (BPI), który ocenia nasilenie bólu na podstawie 4 elementów (aktualny, najgorszy, najmniejszy i średni ból w ciągu ostatniego tygodnia) w skali od 0 (brak bólu) do 10 (najgorszy wyobrażalny ból). Punkty drugorzędowe obejmowały skalę zakłóceń bólu BPI, ocenę globalnego wrażenia zmiany pacjenta (PGIC), objawy depresji i lęku mierzone kwestionariuszem PHQ-4, skalę objawów somatycznych (SSS-8), funkcję żuchwy ocenianą za pomocą skali ograniczeń funkcji żuchwy (JFLS-8) oraz odsetek dni przyjmowania leków przeciwbólowych.

Czy erenumab okazał się skuteczny w leczeniu TMD?

Wyniki badania nie wykazały istotnych różnic między erenumabem a placebo w redukcji intensywności bólu czy poprawie funkcjonowania. W małej podgrupie 7 uczestników (4 otrzymujących erenumab, 3 otrzymujących placebo), którzy mieli więcej niż łagodny ból (tj. BPI ≥4), wyniki dotyczące bólu były podobne. Co ciekawe, jedyną statystycznie istotną różnicą było nieznaczne pogorszenie objawów depresji i lęku mierzonych kwestionariuszem PHQ-4 w grupie otrzymującej erenumab. Chociaż różnice między grupami w PHQ-4 nie były istotne we wszystkich 7 punktach czasowych, ogólny efekt przy użyciu analizy powtarzanych pomiarów był istotny (p = 0,032).

Autorzy badania sugerują ostrożność w interpretacji tego wyniku. “Nasilenie objawów depresji i lęku było stosunkowo niskie. Wyniki PHQ-4 w zakresie 3-5 są uważane za łagodne, a wyniki były poniżej 3 w obu grupach na początku badania i nigdy nie przekroczyły 4,4 w grupie erenumabu” – zaznaczają badacze. Ponadto, jak podkreślają, istnieją nawet pewne dowody z innych badań sugerujące, że erenumab może być korzystny w leczeniu depresji i lęku.

Dlaczego erenumab nie wykazał przewagi nad placebo w leczeniu TMD? Badacze wskazują na kilka możliwych wyjaśnień. Po pierwsze, uczestnicy badania mieli stosunkowo niski poziom bólu na początku badania – średni wynik bólu poniżej 3 na skali 0-10 wskazuje jedynie na łagodny ból. Mogło to stworzyć “efekt podłogowy” ograniczający możliwość wykazania znaczącej redukcji bólu. Po drugie, odpowiedź na placebo może być szczególnie wysoka u niektórych pacjentów z TMD, co w małej próbie mogło przyczynić się do neutralnych wyników. Wreszcie, hipoteza o wspólnych mechanizmach migreny i TMD mogła być nieprawidłowa.

W badaniu odnotowano 11 potencjalnych zdarzeń niepożądanych związanych z badaniem u 6 uczestników (5 w grupie erenumabu i 1 w grupie placebo). Obejmowały one podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia (2 erenumab, 2 placebo), mialgię (1 erenumab, 1 placebo), nudności (2 erenumab), zaparcia (1 erenumab), senność (1 erenumab) i objawy COVID-19 (1 placebo). Czterech uczestników z grupy erenumabu wycofało się z badania z następujących powodów: zaparcia, które zostały uznane przez głównego badacza za definitywnie związane z badanym produktem; obawy dotyczące nadciśnienia; problemy rodzinne; oraz chęć oddania osocza. Jeden uczestnik z grupy placebo wycofał się z badania, ponieważ leczenie nie poprawiało bólu.

Co wyniki badania oznaczają dla praktyki klinicznej?

Mimo że profil bezpieczeństwa erenumabu w tym badaniu był zgodny z wcześniej raportowanymi danymi, kluczowym wnioskiem pozostaje brak skuteczności w leczeniu bólu TMD. “Erenumab w porównaniu z placebo nie był skuteczny w zmniejszaniu bólu w małym badaniu pilotażowym u pacjentów z TMD o niskiej intensywności bólu. Czy lek mógłby być korzystny u pacjentów z silniejszym bólem, wymaga dalszych badań” – konkludują autorzy.

Warto zauważyć, że do badania włączono 32 osoby spełniające kryteria włączenia/wyłączenia, ale dwie z nich nigdy nie zostały zrandomizowane do leczenia w ramach badania; jedna zdecydowała się nie kontynuować, a druga z powodu problemów z harmonogramem. Spośród 30 zrandomizowanych uczestników, 22 ukończyło badanie (10 w grupie erenumabu i 12 w grupie placebo). Trzech uczestników utracono z obserwacji mimo wielokrotnych prób kontaktu z nimi.

Jakie są implikacje tego badania dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim, stosowanie erenumabu w leczeniu bólu związanego z TMD przy braku współistniejącej przewlekłej migreny nie może być obecnie zalecane. Lekarze powinni rozważyć dokładną ocenę nasilenia bólu TMD i historii migreny przed podjęciem decyzji o off-label zastosowaniu terapii anty-CGRP. Być może przyszłe badania z udziałem pacjentów z bardziej nasilonym bólem TMD pozwolą lepiej określić potencjalną rolę erenumabu w tej populacji.

Badanie to, pomimo ograniczeń związanych z małą próbą i łagodnym nasileniem objawów u uczestników, stanowi ważny krok w zrozumieniu granic skuteczności terapii anty-CGRP i podkreśla potrzebę rygorystycznych badań klinicznych przed rozszerzaniem wskazań dla nowych leków biologicznych.

Podsumowanie

Randomizowane badanie pilotażowe fazy II wykazało, że erenumab nie jest skuteczniejszy od placebo w leczeniu zaburzeń stawu skroniowo-żuchwowego (TMD). W badaniu uczestniczyło 30 dorosłych pacjentów ze zdiagnozowanym TMD, którzy otrzymywali erenumab 140 mg podskórnie co cztery tygodnie lub placebo. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w redukcji intensywności bólu ani poprawie funkcjonowania. Jedyną statystycznie istotną różnicą było nieznaczne pogorszenie objawów depresji i lęku w grupie otrzymującej erenumab. Badacze sugerują, że nieskuteczność leku mogła wynikać z niskiego poziomu bólu u uczestników na początku badania lub wysokiej odpowiedzi na placebo. Profil bezpieczeństwa erenumabu był zgodny z wcześniejszymi danymi, jednak obecnie nie zaleca się jego stosowania w leczeniu bólu TMD bez współistniejącej przewlekłej migreny.