Erenumab w leczeniu przewlekłego klasterowego bólu głowy – wyniki badań

Czy erenumab może zmienić leczenie przewlekłego klasterowego bólu głowy?

Badanie CHERUB01 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem klinicznym, które oceniało skuteczność i bezpieczeństwo erenumabu, przeciwciała monoklonalnego blokującego receptor CGRP, w leczeniu przewlekłego klasterowego bólu głowy (CCH). Badanie przeprowadzono w 11 ośrodkach w Niemczech w okresie od grudnia 2021 do września 2023 roku.

Populacja badana obejmowała 81 pacjentów z CCH (średni wiek 48,9 lat), z których większość stanowili mężczyźni (74,1%). Uczestnicy cierpieli na CCH średnio od 8,3 lat i doświadczali średnio 21,5 ataków tygodniowo przed rozpoczęciem badania. Wszyscy pacjenci spełniali kryteria International Classification of Headache Disorders, Third Edition (ICHD-3) dla CCH i wykazywali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leki profilaktyczne, takie jak werapamil i lit. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erenumab (n=41) lub placebo (n=40).

Protokół badania obejmował podanie 280 mg erenumabu (4 iniekcje po 70 mg) lub identycznego placebo w dniu 1, a następnie 140 mg erenumabu (2 iniekcje po 70 mg) lub placebo po 4 tygodniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia redukcja tygodniowej liczby ataków bólu klasterowego w tygodniach 5 i 6 w porównaniu z wartością wyjściową. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów osiągających co najmniej 50% redukcję liczby ataków oraz poprawę w skali Patient Global Impression of Improvement (PGI-I).

Czy wyniki erenumabu spełniają oczekiwania w leczeniu CCH?

Wyniki badania nie wykazały przewagi erenumabu nad placebo. Średnia redukcja tygodniowej liczby ataków w tygodniach 5 i 6 wyniosła -7,3 w grupie erenumabu i -5,9 w grupie placebo, co dało różnicę -1,5 ataku (95% przedział wiarygodności [CrI]: -5,7 do 2,8) na korzyść erenumabu, która nie była statystycznie istotna. Prawdopodobieństwo uzyskania klinicznie istotnej różnicy (redukcja >3 ataków tygodniowo) wynosiło tylko 24% według analizy bayesowskiej. Odsetek pacjentów osiągających co najmniej 50% redukcję ataków był niższy w grupie erenumabu (31,7%) niż w grupie placebo (45,0%). Nie zaobserwowano również istotnych różnic w poprawie PGI-I, czasie trwania ataków czy nasileniu bólu między grupami.

W zakresie eksploracyjnych punktów końcowych, średni czas trwania ataku na początku badania wynosił 42,0 minut w grupie erenumabu i 39,6 minut w grupie placebo. W tygodniach 5 i 6 średni czas trwania ataku wynosił 40,7 minut dla grupy erenumabu i 39,2 minut dla grupy placebo, co nie stanowiło istotnej różnicy. Nasilenie bólu zmniejszyło się w obu grupach, ale bez istotnych różnic między nimi. Pomimo redukcji nasilenia bólu, całkowita liczba leków doraźnych stosowanych tygodniowo zwiększyła się w obu grupach.

Jakie wyzwania stawia terapia erenumabem w kontekście bezpieczeństwa i przyszłych badań?

Liczba działań niepożądanych była wyższa w grupie erenumabu (65,9%) niż w grupie placebo (42,5%), z ilorazem szans wynoszącym 3,0 (95% CrI: 1,1-8,2). Większość działań niepożądanych była łagodna lub umiarkowana. Najczęstszym działaniem niepożądanym było zakażenie górnych dróg oddechowych. Zaparcia zgłaszano tylko w grupie erenumabu (11,1%), a nadciśnienie wystąpiło u 7,4% pacjentów leczonych erenumabem i 19,9% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie erenumabu wystąpiło jedno podejrzewane nieoczekiwane poważne działanie niepożądane w postaci trzepotania przedsionków i zapalenia uchyłków esicy, które ustąpiło po leczeniu. W badaniu nie odnotowano zgonów ani ciąż.

Badanie CHERUB01 jest pierwszym badaniem klinicznym oceniającym przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi CGRP w monoterapii CCH. Wyniki badania, wraz z wcześniejszymi niepowodzeniami badań z galcanezumabem i fremanezumabem (które są skierowane przeciwko peptydowi CGRP, a nie jego receptorowi), sugerują, że rola CGRP w patofizjologii CCH może być mniej znacząca niż początkowo sądzono. Możliwe wyjaśnienia braku skuteczności obejmują: ograniczone przenikanie erenumabu przez barierę krew-mózg, różnice w wewnątrzkomórkowych mechanizmach aktywowanych przez receptor CGRP w migrenie i CCH, oraz potencjalną rolę centralnej sensytyzacji w CCH.

Wyniki badania CHERUB01 wskazują, że blokada receptorów CGRP za pomocą erenumabu nie przynosi korzyści w profilaktyce CCH. To odkrycie ma istotne implikacje kliniczne, sugerując, że szlak CGRP może nie być odpowiednim celem terapeutycznym w leczeniu CCH, przynajmniej przy użyciu przeciwciał monoklonalnych. Przyszłe badania powinny ponownie przeanalizować rolę CGRP w patofizjologii CCH i poszukiwać alternatywnych celów terapeutycznych dla tej trudnej do leczenia postaci bólu głowy.

Podsumowanie

Badanie CHERUB01, przeprowadzone w 11 niemieckich ośrodkach, oceniało skuteczność erenumabu w leczeniu przewlekłego klasterowego bólu głowy (CCH). W badaniu wzięło udział 81 pacjentów, którzy otrzymywali erenumab lub placebo. Wyniki nie wykazały istotnej przewagi erenumabu nad placebo w redukcji liczby ataków. Średnia redukcja tygodniowej liczby ataków wyniosła -7,3 w grupie erenumabu i -5,9 w grupie placebo. Działania niepożądane występowały częściej w grupie erenumabu (65,9%) niż placebo (42,5%). Badanie sugeruje, że blokada receptorów CGRP za pomocą erenumabu nie jest skuteczną metodą profilaktyki CCH, co ma istotne implikacje dla przyszłych kierunków badań nad leczeniem tej choroby.