Predyktory niepowodzenia terapii erenumabem w leczeniu migreny

Które czynniki kliniczne i genetyczne przewidują niepowodzenie terapii erenumabem?

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko szlakowi peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), takie jak erenumab (ERE), stanowią przełom w prewencyjnym leczeniu migreny. Przez dziesięciolecia profilaktyka opierała się na lekach przystosowanych z innych klas terapeutycznych, często o ograniczonej skuteczności i słabo tolerowanych działaniach niepożądanych. Rozwój terapii celowanych w szlak CGRP zapoczątkował nową erę w farmakologii specyficznej dla migreny.

Badania kliniczne i praktyka wykazały jednak znaczną zmienność skuteczności – część pacjentów nie odnosi żadnych korzyści z terapii anti-CGRP. To stanowi poważne wyzwanie kliniczne, prowadząc do frustracji pacjentów i nieefektywnego wykorzystania kosztownych zasobów opieki zdrowotnej. Odpowiedź na ERE może zależeć nie tylko od cech demograficznych i klinicznych pacjenta, ale także od jego profilu genetycznego – szczególnie polimorfizmów w genach CALCRL i RAMP1, kodujących podjednostki receptora CGRP, będącego bezpośrednim celem ERE.

Jak zaprojektowano to wieloośrodkowe badanie obserwacyjne?

Szwajcarskie, wieloośrodkowe, obserwacyjne i prospektywne badanie objęło 140 pacjentów w wieku 18–70 lat z migreną epizodyczną lub przewlekłą, którzy spełniali szwajcarskie kryteria refundacji ERE: co najmniej 8 miesięcznych dni migrenowych (MMD) przez minimum 3 miesiące oraz niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazania do co najmniej dwóch wcześniejszych terapii profilaktycznych zatwierdzonych w Szwajcarii (beta-blokery, leki przeciwdepresyjne, antagoniści wapnia, leki przeciwpadaczkowe).

Pacjenci rozpoczęli leczenie ERE 70 mg między grudniem 2019 a styczniem 2023 i byli obserwowani przez 12 miesięcy. Dane zbierano 3 miesiące przed pierwszą iniekcją, w momencie rozpoczęcia terapii (baseline) oraz po 3 i 12 miesiącach leczenia. W przypadku redukcji MMD o co najmniej 30%, ale mniej niż 50% po 3 miesiącach, dawka mogła być zwiększona do ERE 140 mg miesięcznie.

Pacjentów podzielono na dwie grupy: non-responders (NRESP) – przerwanie ERE z powodu niewystarczającej odpowiedzi (<50% redukcji MMD) oraz responders (RESP) – osiągnięcie ≥50% redukcji MMD po 12 miesiącach. Analiza farmakogenetyczna obejmowała genotypowanie polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w genach CALCRL i RAMP1 metodą real-time PCR z użyciem zestawów TaqMan.

Jakie czynniki kliniczne zwiększają ryzyko braku odpowiedzi na erenumab?

Spośród 129 pacjentów, którzy ukończyli 12-miesięczną obserwację, 99 (87,9% kobiet) zakwalifikowano jako RESP, a 18 (66,7% kobiet) jako NRESP. Grupa RESP wykazała znaczący spadek mediany MMD z 15,5 dnia do 4,0 dni (p<0,0001), podczas gdy w grupie NRESP mediana MMD pozostała niezmieniona: 11,0 vs 12,0 dni (p=0,765).

Analiza jednoczynnikowa ujawniła kilka istotnych różnic między grupami. Płeć męska była częstsza wśród NRESP (33,3% vs 12,1% w grupie RESP; p=0,022). Obecne lub wcześniejsze palenie tytoniu również wykazało związek ze statusem NRESP (72,2% vs 39,6%; p=0,001), podobnie jak nadciśnienie tętnicze (38,9% vs 8,2%; p<0,001) i bezsenność leczona farmakologicznie (55,6% vs 32,0%; p=0,005).

Inne zmienne, w tym wiek, wiek w momencie wystąpienia migreny, liczba wcześniejszych niepowodzeń terapii profilaktycznej, wyniki skal HIT-6 i MIDAS na początku badania, status menopauzalny, historia ciąży, status zatrudnienia, wywiad rodzinny w kierunku migreny, spożycie alkoholu, aktywność fizyczna, lęk, depresja, przewlekły ból, forma migreny oraz stosowanie współistniejących leków profilaktycznych – nie wykazały związku ze statusem NRESP.

Czy polimorfizmy genów receptora CGRP wpływają na odpowiedź terapeutyczną?

Analiza czterech polimorfizmów genów CALCRL i RAMP1 (rs6710852, rs13386048, rs12465864, rs6431564) nie wykazała istotnych statystycznie związków ze statusem NRESP po zastosowaniu konserwatywnej korekty Bonferroniego dla testów wielokrotnych (próg istotności p<0,0125). Jednakże, po uwzględnieniu czynników zakłócających klinicznych, polimorfizm RAMP1 rs6431564 wykazał nominalny związek ze statusem NRESP w modelu addytywnym dziedziczenia.

Skorygowany iloraz szans (OR) dla RAMP1 rs6431564 wyniósł 0,28 (95% CI: 0,09–0,86; p=0,025), co wskazuje na niższe ryzyko niepowodzenia terapii dla każdej kopii allelu G. Analiza ekspresji genów w bazie GTEx ujawniła, że rs6431564 A>G jest istotnie związany z dawkozależnym wzrostem ekspresji mRNA RAMP1 w różnych tkankach, w tym we krwi pełnej (p=7,29×10^-20), tętnicach, przełyku, tarczycy i płucach. Allel G powodował zwiększoną ekspresję w sposób addytywny.

„Wyniki sugerują, że genetyczna predyspozycja do zwiększonej ekspresji RAMP1 koreluje z niższym prawdopodobieństwem braku odpowiedzi na ERE” – piszą autorzy badania. Ponieważ RAMP1 tworzy heterodimer z CALCRL, formując kanoniczny receptor CGRP – bezpośredni cel ERE – zwiększona transkrypcja RAMP1 prawdopodobnie rozszerza pulę funkcjonalnych kompleksów receptorowych na powierzchni komórki, co może sprzyjać bardziej efektywnemu wiązaniu przeciwciała lub promować internalizację receptora po ligacji.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć związek czynników klinicznych z niepowodzeniem terapii?

Bezsenność wymagająca leczenia farmakologicznego okazała się istotnym predyktorem braku odpowiedzi na ERE. Bezsenność i migrena mają udokumentowaną dwukierunkową relację – zły sen może zarówno wyzwalać migreny, jak i nasilać ich ciężkość, podczas gdy przewlekła migrena zaburza wzorce snu. Pacjenci ze współistniejącą bezsennością doświadczają częstszych i cięższych migren, co może z kolei zmniejszać skuteczność terapii profilaktycznej.

Pojawiają się również dowody, że terapia anti-CGRP może wpływać na wzorce snu u pacjentów z migreną poprzez modulację szlaków zaangażowanych w regulację rytmu dobowego. Związek między szlakiem CGRP a snem lub rytmem dobowym może być modulowany przez melatoninę, która wykazała zdolność do redukcji uwalniania CGRP w różnych modelach in vivo i in vitro. Co istotne, melatonina była badana w profilaktyce migreny z pozytywnymi wynikami.

Palenie tytoniu wykazało silny związek ze zwiększonym ryzykiem braku odpowiedzi na ERE. Niektóre badania sugerują, że palenie jest bardziej rozpowszechnione wśród osób z migreną, szczególnie tych z cięższymi objawami i nadużywaniem leków. To może sugerować, że palenie negatywnie wpływa na ciężkość migreny i prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie, choć dokładna natura tej zależności pozostaje spekulatywna.

Silny związek między nadciśnieniem tętniczym a zwiększonym prawdopodobieństwem braku odpowiedzi na ERE jest zgodny z wcześniejszymi odkryciami autorów, które wykazały redukcję o ponad 90% prawdopodobieństwa skuteczności leczenia u pacjentów z nadciśnieniem. Populacja obecnego badania została wzbogacona o prawie 30% dodatkowych pacjentów, co wzmacnia wcześniejszy wynik.

Jak wyniki genetyczne wpisują się w szerszy kontekst farmakogenetyki terapii anti-CGRP?

Obecnie istnieje bardzo mało informacji na temat wpływu wariantów genetycznych na odpowiedź pacjentów z migreną na przeciwciała monoklonalne anti-CGRP. Niedawno w retrospektywnej grupie 199 pacjentów z migreną leczonych różnymi przeciwciałami anti-CGRP (w tym 51,7% otrzymywało ERE), znaleziono nominalny związek między RAMP1 rs12615320 a statusem non-responder ocenianym przez pytanie A skali MIDAS.

Autorzy obecnego badania ocenili nierównowagę sprzężeń (LD) między rs12615320 a rs6431564 i stwierdzili, że te dwa SNP są w LD (D’=0,53, R²=0,01; p=0,0007). Pomimo różnic w projekcie badań, kryteriach definiowania non-responders i czasie oceny statusu odpowiedzi, obserwacja w dwóch niezależnych badaniach, że dwa SNP genu RAMP1 w LD są nominalnie związane z brakiem odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne anti-CGRP, może sugerować LD tych dwóch SNP z niezidentyfikowanym SNP silniej związanym z ryzykiem braku odpowiedzi na skuteczność ERE.

Inne podejście badawcze to prospektywne, obserwacyjne badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) w grupie 108 chińskich pacjentów Han z przewlekłą migreną, którzy otrzymywali fremanezumab lub galcanezumab przez co najmniej 12 tygodni. Zidentyfikowano sześć SNP związanych z odpowiedzią na leczenie z progiem p<1×10^-7, w tym najsilniejszy związek z wariantem intronowym rs116870564 w genie LRRC4C (p=6,65×10^-9), znanym z roli w prowadzeniu aksonów i plastyczności synaptycznej.

W przeciwieństwie do krótkookresowego GWAS opartego na hipotezie wolnej, obecne badanie farmakogenetyczne opierało się na 12-miesięcznym okresie obserwacji do oceny skuteczności ERE. Potencjalne różnice między krótko- i długoterminowymi wynikami pacjentów otrzymujących terapię przeciwciałami monoklonalnymi anti-CGRP zostały uwypuklone przez niedawne badania. Na przykład, wieloośrodkowe badanie wykazało niewielką zgodność między wskaźnikami odpowiedzi w 3. i 12. miesiącu, sugerując, że wczesna odpowiedź może nie być wiarygodnym predyktorem długoterminowej skuteczności leczenia przeciwciałami monoklonalnymi CGRP.

Co te odkrycia oznaczają dla praktyki klinicznej i personalizacji terapii?

Rozpoznanie klinicznych i genetycznych predyktorów braku odpowiedzi na ERE ma kluczowe znaczenie dla wyboru pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą największe korzyści z tego leczenia. Pozwala to uniknąć bezużytecznej ekspozycji na nieskuteczną terapię, poprawić zarządzanie migreną i ostatecznie zoptymalizować zasoby opieki zdrowotnej.

Lekarze mogą uwzględnić obecność palenia tytoniu, leczenie bezsenności oraz nadciśnienie tętnicze jako kryteria ryzyka braku odpowiedzi na ERE. Wczesna identyfikacja pacjentów zagrożonych NRESP umożliwia szybszą zmianę na alternatywne terapie, ostatecznie zmniejszając obciążenie pacjentów i koszty opieki zdrowotnej. Identyfikacja współistniejących chorób jako kluczowych predyktorów niepowodzenia leczenia jest zgodna z wynikami niedawnych dużych badań w warunkach rzeczywistych i metaanaliz, które konsekwentnie sugerują, że wyższe obciążenie współistniejącymi chorobami i bardziej oporny fenotyp migreny są związane z niższymi wskaźnikami odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne anti-CGRP.

Jeśli chodzi o czynniki genetyczne, chociaż RAMP1 rs6431564 nie przetrwał konserwatywnej korekty Bonferroniego, autorzy argumentują za jego istotnością ze względu na eksploracyjny charakter badania i silną biologiczną wiarygodność wpływu wariantu w genie docelowego receptora leku na jego skuteczność. Fakt, że ten związek pojawił się dopiero po uwzględnieniu czynników zakłócających, sugeruje obecność negatywnego zakłócenia, gdzie silny wpływ klinicznych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie, prawdopodobnie maskował podstawowy efekt genetyczny w analizie nieskorygowanej.

Jeśli zostanie to potwierdzone w większych badaniach, genotypowanie tego pojedynczego SNP może stanowić pragmatyczny krok w kierunku spersonalizowanej terapii anti-CGRP, umożliwiając lekarzom przewidywanie skuteczności ERE i udoskonalanie wyboru leczenia na wczesnym etapie. Aby rozwinąć te odkrycia, przyszłe badania powinny również przeprowadzić kompleksowe sekwencjonowanie genów szlaku CGRP. To podejście jest kluczowe dla identyfikacji szerszego zakresu wariantów genetycznych, które w połączeniu z danymi klinicznymi mogą poprawić rozwój solidnych algorytmów predykcyjnych i ostatecznie informować o decyzjach terapeutycznych.

Jakie są główne ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, była to analiza post hoc o retrospektywnym projekcie i stosunkowo małej próbie, szczególnie w grupie NRESP (n=18). To krytyczne ograniczenie zmniejsza moc statystyczną do wykrywania związków o małych do umiarkowanych wielkościach efektu, zwiększa ryzyko wyników fałszywie negatywnych i czyni wszystkie zidentyfikowane związki mniej solidnymi.

Retrospektywne obliczenie mocy potwierdziło, że badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej do wykrywania umiarkowanych ilorazów szans dla badanych SNP. Aby osiągnąć 80% mocy przy nominalnym poziomie istotności 0,05, minimalne wykrywalne OR wynosiły 0,256 (odwrotność 3,9) dla CALCRL rs6710852, 0,294 (odwrotność 3,4) dla RAMP1 rs12465864, 0,345 (odwrotność 2,9) dla RAMP1 rs13386048 i 0,344 (odwrotność 2,9) dla RAMP1 rs6431564.

Po drugie, wyniki genetyczne powinny być interpretowane ostrożnie. Nominalny związek RAMP1 rs6431564 ze statusem ERE NRESP nie przetrwał konserwatywnej korekty Bonferroniego dla testów wielokrotnych. Chociaż autorzy argumentują za jego istotnością ze względu na biologiczną wiarygodność, ten brak solidności statystycznej oznacza, że wynik powinien być uznany za eksploracyjny i generujący hipotezy do czasu replikacji.

Po trzecie, projekt obserwacyjny wyklucza ustalenie definitywnych związków przyczynowych. Pomimo uwzględnienia istotnych zmiennych zakłócających klinicznych, nie można wykluczyć wpływu niezmierzonych czynników zakłócających – takich jak szczegółowe profile psychologiczne, konkretne zmiany stylu życia, nawyki żywieniowe lub precyzyjne wzorce przestrzegania poza raportowaniem w dzienniku.

Jeśli chodzi o uogólnienie, rekrutacja z wyspecjalizowanego ośrodka opieki trzeciego stopnia referencyjności zgodnie z rygorystycznymi szwajcarskimi kryteriami refundacji (wymagającymi niepowodzenia co najmniej dwóch wcześniejszych klas profilaktycznych) wprowadza błąd selekcji w kierunku pacjentów z bardziej opornym fenotypem migreny. W związku z tym wyniki mogą nie mieć pełnego zastosowania do ogólnej populacji pacjentów z migreną lub do systemów opieki zdrowotnej o mniej restrykcyjnym dostępie do terapii anti-CGRP.

Jakie są kluczowe wnioski dla neurologów leczących migrenę?

To badanie podkreśla kluczowe czynniki kliniczne i genetyczne związane z brakiem odpowiedzi na erenumab u pacjentów z migreną. Czynniki kliniczne obejmowały bezsennośc wymagającą leczenia farmakologicznego, palenie tytoniu i nadciśnienie tętnicze – wszystkie istotnie zwiększały ryzyko niepowodzenia terapii w analizie wieloczynnikowej. Polimorfizm RAMP1 rs6431564 wykazał potencjalny genetyczny związek ze statusem NRESP, choć wymaga dalszej walidacji w większych grupach pacjentów.

Rozpoznanie tych predyktorów braku odpowiedzi jest kluczowe dla prowadzenia wyboru pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą największe korzyści z leczenia erenumabem, unikając w ten sposób bezużytecznej ekspozycji na nieskuteczną terapię. Wczesna identyfikacja pacjentów z ryzykiem NRESP może umożliwić szybszą zmianę na alternatywne terapie, poprawić zarządzanie migreną i ostatecznie zoptymalizować koszty opieki zdrowotnej.

Przyszłe badania powinny skupić się na walidacji tych odkryć w większych, niezależnych grupach oraz na kompleksowym sekwencjonowaniu genów szlaku CGRP. Połączenie danych klinicznych i genetycznych może poprawić rozwój solidnych algorytmów predykcyjnych, które ostatecznie będą informować o decyzjach terapeutycznych i umożliwią prawdziwą personalizację terapii przeciwmigrenowej.