Przeciwciała anty-CGRP w terapii migreny przewlekłej i MOH – wyniki metaanalizy

Czy kryteria włączenia zapewniają rzetelność metaanalizy?

Badanie to stanowi przegląd systematyczny i metaanalizę oceniającą skuteczność i bezpieczeństwo przeciwciał monoklonalnych przeciwko peptydowi związanemu z genem kalcytoniny (anty-CGRP) u pacjentów z migreną przewlekłą (CM) i bólem głowy związanym z nadużywaniem leków (MOH). Analiza objęła dane z trzech randomizowanych badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyło łącznie 865 pacjentów.

Populacja badana obejmowała pacjentów z podwójną diagnozą CM i MOH według kryteriów Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ICHD-3). Kluczowym aspektem metodologicznym było włączenie wyłącznie badań analizujących ściśle zdefiniowane grupy pacjentów z MOH, w przeciwieństwie do wcześniejszych metaanaliz, które łączyły populacje z nadużywaniem leków (Medication Overuse, MO) i MOH. Do analizy włączono badania oceniające erenumab i eptinezumab w dawkach standardowych (erenumab 70 mg, eptinezumab 100 mg) oraz wysokich (erenumab 140 mg, eptinezumab 300 mg).

Według definicji ICHD-3, MOH występuje u osób z pierwotnym bólem głowy (jak migrena przewlekła lub przewlekły ból głowy typu napięciowego), które doświadczają bólów głowy przez 15 lub więcej dni w miesiącu przez co najmniej trzy miesiące, jednocześnie nadużywając leków przeciwbólowych. Nadużywanie definiuje się jako stosowanie prostych leków przeciwbólowych przez 15 lub więcej dni w miesiącu lub tryptanów, ergotaminy czy opioidów przez 10 lub więcej dni w miesiącu. Globalna częstość występowania MOH szacowana jest na 1-2% pacjentów z migreną, z wyższą częstością wśród kobiet, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania migreny i bólów głowy typu napięciowego w tej populacji.

Czy terapia anty-CGRP przynosi oczekiwane efekty terapeutyczne?

Wyniki metaanalizy wykazały, że pacjenci otrzymujący terapię anty-CGRP mieli ponad dwukrotnie większe szanse na osiągnięcie co najmniej 50% redukcji liczby dni migrenowych w miesiącu (MMDs) w porównaniu do grupy placebo (OR: 2,43; 95% CI: 1,68–3,51; p < 0,00001). Ponadto, wskaźnik remisji MOH był prawie dwukrotnie wyższy w grupie anty-CGRP po co najmniej 6 miesiącach terapii (OR: 1,97; 95% CI: 1,40–2,78; p = 0,0001).

Analiza podgrup wykazała, że terapia dawkami standardowymi skutecznie zwiększała prawdopodobieństwo osiągnięcia ≥50% redukcji MMDs (OR: 2,11; 95% CI: 1,46–3,04; p < 0,00001) oraz remisji MOH po 6 miesiącach (OR: 1,78; 95% CI: 1,14–2,79; p = 0,01). Szczególnie interesujące okazały się wyniki dla wysokich dawek anty-CGRP, które wykazały trzykrotnie większe szanse na osiągnięcie ≥50% redukcji MMDs (OR: 3,36; 95% CI: 2,44–4,62; p < 0,00001) oraz dwukrotnie wyższy wskaźnik remisji MOH (OR: 2,19; 95% CI: 1,58–3,04; p < 0,00001) w porównaniu do placebo.

Jak bezpieczny jest schemat leczenia anty-CGRP?

Co istotne, profil bezpieczeństwa terapii anty-CGRP okazał się korzystny. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TESAEs), zapalenia nosogardła, infekcji górnych dróg oddechowych czy przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Profil bezpieczeństwa pozostawał porównywalny do placebo zarówno dla dawek standardowych, jak i wysokich.

Czy mechanizm działania anty-CGRP tłumaczy jego skuteczność?

Mechanizm działania terapii anty-CGRP wydaje się być głównie obwodowy, celując przede wszystkim w układ trójdzielno-naczyniowy, w tym opony mózgowe, zwój trójdzielny i włókna nerwowe. Po aktywacji, włókna trójdzielne uwalniają CGRP, prowadząc do rozszerzenia naczyń, zapalenia neurogennego i sensytyzacji obwodowej. Procesy te mogą przyczyniać się do nasilenia uwalniania CGRP, wywołując pętle zapalne i sensytyzację nocyceptywną. W jądrze rdzeniowym nerwu trójdzielnego, CGRP moduluje sygnalizację glutaminergiczną, potencjalnie powodując sensytyzację centralną i percepcję bólu.

Wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazują, że terapia anty-CGRP stanowi skuteczną opcję leczenia dla trudnej populacji pacjentów z podwójną diagnozą CM i MOH. Szczególnie obiecujące jest to, że wysokie dawki mogą zapewniać dodatkowe korzyści terapeutyczne bez zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Badanie sugeruje, że obie analizowane substancje – erenumab i eptinezumab – mogą być bezpiecznie stosowane w leczeniu długoterminowym (co najmniej 3 miesiące).

Jakie wyzwania ekonomiczne i ograniczenia wpływają na terapię anty-CGRP?

Należy również uwzględnić aspekt ekonomiczny terapii anty-CGRP. Przeciwciała monoklonalne anty-CGRP, takie jak Erenumab, są kosztowne, z szacowanym rocznym wydatkiem około 6900 dolarów w Stanach Zjednoczonych. Raport Pharmacy Benefit Management Institute (PBMI) podkreślił, że koszty opieki zdrowotnej dla pacjentów z migreną są o około 2571 dolarów wyższe niż dla pacjentów bez migreny. Mimo tych kosztów, świadomość istnienia inhibitorów CGRP wśród pacjentów pozostaje niska. Tylko jedna trzecia ankietowanych pacjentów z migreną była świadoma inhibitorów CGRP jako opcji leczenia, w porównaniu do wyższej świadomości wśród sponsorów planów opieki zdrowotnej.

Ograniczenia metaanalizy obejmują brak kompleksowych danych dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz ograniczoną liczbę badań (tylko jedno badanie fazy IV). W przypadku erenumabu, chociaż zaparcia są uznawane za istotne działanie niepożądane, nie było możliwe ocenienie tego punktu końcowego ze względu na jego raportowanie tylko w jednym badaniu. Autorzy podkreślają potrzebę dalszych badań oceniających długoterminowe bezpieczeństwo oraz możliwe rzadkie działania niepożądane związane z terapią anty-CGRP.

Innym ograniczeniem była początkowa analiza łącząca dane o standardowych i wysokich dawkach, co wprowadzało pewne obciążenie i heterogeniczność, wymagające przeprowadzenia analiz podgrup w celu rozwiązania tych problemów. Chociaż analizy podgrup zapewniły większą jasność co do profili skuteczności i bezpieczeństwa różnych dawek, zaobserwowano umiarkowaną heterogeniczność dla zapalenia nosogardła w grupie standardowej dawki.

Ponadto, metaanaliza obejmowała ograniczoną liczbę badań, zawierających tylko eptinezumab i erenumab. Wskazane byłoby przeprowadzenie badań z innymi przeciwciałami anty-CGRP, takimi jak galcanezumab i fremanezumab, w populacji pacjentów z CM i MOH. Chociaż badanie REGAN uwzględniało pacjentów z MOH, autorzy nie byli w stanie zidentyfikować oddzielnego zestawu danych specyficznego dla MOH w tym badaniu, co uniemożliwiło przeprowadzenie odrębnej analizy wyników MOH.

Podsumowując, metaanaliza dostarcza przekonujących dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo terapii anty-CGRP w leczeniu pacjentów z migreną przewlekłą i bólem głowy związanym z nadużywaniem leków, co jest zgodne z aktualnymi wytycznymi Europejskiej Federacji Bólu Głowy. Wyniki wskazują, że zarówno standardowe, jak i wysokie dawki eptinezumabu i erenumabu mogą być skutecznie stosowane w długoterminowym leczeniu pacjentów z CM i MOH.

Podsumowanie

Przeprowadzona metaanaliza trzech randomizowanych badań klinicznych z udziałem 865 pacjentów oceniała skuteczność i bezpieczeństwo przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP w leczeniu migreny przewlekłej i bólu głowy związanego z nadużywaniem leków. Wyniki wykazały, że pacjenci stosujący terapię anty-CGRP mieli ponad dwukrotnie większe szanse na osiągnięcie 50% redukcji dni migrenowych w miesiącu w porównaniu do placebo. Wysokie dawki leków okazały się szczególnie skuteczne, zwiększając trzykrotnie szanse na znaczącą poprawę. Profil bezpieczeństwa terapii był porównywalny do placebo, bez istotnych różnic w zakresie poważnych zdarzeń niepożądanych. Głównym ograniczeniem terapii są wysokie koszty leczenia, szacowane na około 6900 dolarów rocznie. Metaanaliza potwierdziła skuteczność i bezpieczeństwo erenumabu i eptinezumabu w leczeniu długoterminowym, zgodnie z aktualnymi wytycznymi Europejskiej Federacji Bólu Głowy.