Przeciwciała monoklonalne – rewolucja w profilaktycznym leczeniu migreny

Czy rewolucja w profilaktyce migreny inspiruje zmiany w terapii?

Rewolucja w profilaktyce migreny – przeciwciała monoklonalne jako nowa opcja terapeutyczna

Przez wiele lat profilaktyka migreny opierała się na lekach pierwotnie opracowanych do stosowania w innych wskazaniach, takich jak beta-blokery, amitryptylina, topiramat, walproinian, kandesartan i flunaryzyna. Tego typu niespecyficzne podejście terapeutyczne nie gwarantowało jednak wystarczającej skuteczności ani odpowiedniej adherencji do leczenia. W ostatnich latach pojawiła się nowa grupa leków – cztery przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko peptydowi związanemu z genem kalcytoniny (CGRP), które zrewolucjonizowały profilaktykę migreny epizodycznej i przewlekłej u dorosłych z co najmniej czterema dniami migrenowymi w miesiącu.

CGRP odgrywa kluczową rolę w patofizjologii migreny jako peptyd wazoaktywny obecny w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym, a także w zwoju trójdzielnym i ścianach tętnic oponowych. Podczas ostrego napadu migreny CGRP jest uwalniany w układzie trójdzielno-naczyniowym i, oddziałując na receptory CGRP w ścianach naczyń krwionośnych opony twardej, powoduje neurogeniczne zapalenie i rozszerzenie naczyń, a także promuje nocycepcję. Przeciwciała monoklonalne, będące antagonistami CGRP, ze względu na swój mechanizm farmakokinetyczny, są stosowane wyłącznie jako leki profilaktyczne w migrenie.

Dostępne obecnie przeciwciała monoklonalne działają na różne elementy szlaku CGRP. Fremanezumab, galkanezumab i eptinezumab to humanizowane przeciwciała monoklonalne, które wiążą się z ligandem CGRP, podczas gdy erenumab wiąże się z receptorem CGRP. Erenumab, fremanezumab i galkanezumab są podawane podskórnie, natomiast eptinezumab dożylnie w formie infuzji. Biorąc pod uwagę ich długi okres półtrwania, leki te są zwykle podawane raz w miesiącu, choć w przypadku fremanezumabu możliwe jest podanie trzykrotnie wyższej dawki raz na trzy miesiące. Eptinezumab stanowi wyjątek, gdyż jest zwykle podawany co trzy miesiące.

Masa cząsteczkowa tych leków wynosząca 150 kDa sprawia, że prawdopodobnie nie przekraczają one bariery krew-mózg, co zmniejsza możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Co więcej, są one rozkładane do aminokwasów w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i nie interferują z metabolizmem wątrobowym ani nerkowym, co poprawia ich profil bezpieczeństwa.

Aktualne wytyczne dotyczące stosowania przeciwciał monoklonalnych w profilaktyce migreny zostały opracowane w oparciu o zasady naukowe i wcześniejsze badania. Jakość dowodów naukowych została skategoryzowana zgodnie z podejściem GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). “Nasze wytyczne opierają się na systematycznym przeglądzie literatury dostępnej w PubMed od stycznia 2015 do maja 2023 roku, co pozwoliło nam sformułować rekomendacje oparte na najwyższej jakości dowodach naukowych” – piszą autorzy badania.

W badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, wszystkie przeciwciała monoklonalne wykazały statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo w redukcji o 50% dni migrenowych po trzech i sześciu miesiącach podawania leku. Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją wahał się między 39,7% a 63,9% w przypadku migreny epizodycznej. Czy to wystarczająco, by uznać te leki za przełomowe w leczeniu migreny?

Podobne wyniki uzyskano w przypadku migreny przewlekłej – w badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, znacznie więcej pacjentów leczonych wszystkimi przeciwciałami monoklonalnymi w porównaniu z placebo wykazało co najmniej 50% redukcję liczby dni migrenowych po trzech miesiącach leczenia. Odsetek pacjentów z redukcją co najmniej 50% liczby dni migrenowych wahał się od 27,5% do 61,4%.

Jakie są dowody na skuteczność nowej terapii?

Interesujące są wyniki porównujące przeciwciała monoklonalne z innymi dostępnymi metodami profilaktyki migreny. 24-tygodniowe badanie HER-MES, przeprowadzone w Niemczech, porównywało tolerancję i skuteczność erenumabu (70 i 140 mg miesięcznie) z topiramatem (50 i 100 mg dziennie). W badaniu 10,6% pacjentów leczonych erenumabem przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 38,9% pacjentów leczonych topiramatem (p<0,001). “Co więcej, znacznie więcej pacjentów leczonych erenumabem doświadczyło redukcji >50% miesięcznych dni migrenowych (55,4% vs. 31,2%; p<0,001)" – podkreślają badacze.

Metaanaliza przeprowadzona przez Overeem i wsp. wykazała równą skuteczność wszystkich dostępnych przeciwciał monoklonalnych w porównaniu z topiramatem u pacjentów z migreną epizodyczną, ale także znacznie lepszy profil bezpieczeństwa przeciwciał monoklonalnych. Retrospektywne badanie Varnado i wsp. wykazało znacznie lepszą adherencję i wytrwałość w stosowaniu przeciwciał monoklonalnych w porównaniu z innymi standardowymi doustnymi lekami zapobiegającymi migrenie.

Zgodnie ze zrewidowaną opinią Europejskiej Federacji Bólu Głowy, przy braku przeciwwskazań lub chorób współistniejących, które nakazywałyby ostrożność w stosowaniu przeciwciał monoklonalnych, lekarz prowadzący może przepisać te leki jako leczenie pierwszego rzutu w profilaktyce migreny epizodycznej lub przewlekłej. Przeciwciała monoklonalne mogą być również przepisywane jako profilaktyczne leczenie migreny drugiej linii u pacjentów niereagujących na niespecyficzne doustne leki profilaktyczne lub jako leczenie trzeciej linii u pacjentów niereagujących na doustne leki profilaktyczne i toksynę botulinową A.

W profilaktycznym leczeniu migreny preferowana jest monoterapia, ponieważ upraszcza schemat leczenia i zmniejsza prawdopodobieństwo działań niepożądanych i interakcji lekowych. Monoterapia ułatwia również przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i zmniejsza koszty leczenia. Jednak w przypadku pacjentów z migreną oporną na leczenie, sensowne i racjonalne może być zastosowanie leczenia skojarzonego. “Kombinacja leków o różnych mechanizmach działania może również przynieść dobre wyniki leczenia, zmniejszyć dawkę jednego leku, a tym samym zminimalizować liczbę działań niepożądanych każdego leku” – zaznaczają eksperci.

Jak oceniać skuteczność leczenia przeciwciałami monoklonalnymi? Chociaż badania kliniczne wykazały, że u niektórych pacjentów efekt leczenia można zaobserwować już w ciągu pierwszych kilku dni, niektórzy pacjenci zauważą efekt dopiero po kilku tygodniach. Generalnie badania kliniczne oceniały efekt leków w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Jednak do jednej trzeciej pacjentów, którzy nie doświadczyli pozytywnego efektu w ciągu pierwszych trzech miesięcy, może doświadczyć efektu między trzecim a szóstym miesiącem leczenia.

Głównym kryterium oceny skuteczności jest procentowa redukcja średniej liczby dni migrenowych w miesiącu. Leczenie uważa się za skuteczne, jeśli występuje co najmniej 50% redukcja dni migrenowych w miesiącu. Dodatkowymi kryteriami są znaczne poprawy w wynikach skal oceniających jakość życia pacjenta, takich jak Migraine Disability Assessment Scale (MIDAS) czy Headache Impact Test-6 (HIT-6).

Jak długo powinno trwać skuteczne leczenie profilaktyczne przeciwciałami monoklonalnymi? Na to pytanie nie można udzielić jednoznacznej odpowiedzi. Nie ma dowodów na optymalny czas trwania leczenia profilaktycznego dla wszystkich pacjentów z migreną. Randomizowane badania skuteczności leków trwały od 12 (większość badań) do 24 miesięcy (STRIVE, EVOLVE-1 i EVOLVE-2) i nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych. Europejska Federacja Bólu Głowy zaleca przerwę w leczeniu między 12. a 18. miesiącem od jego rozpoczęcia. Przerwa zwykle trwa od 1 do 3 miesięcy, do czasu stworzenia warunków do ponownego wprowadzenia tego samego lub wprowadzenia innego przeciwciała monoklonalnego.

Niezwykle ważną kwestią są przeciwwskazania i środki ostrożności przy stosowaniu przeciwciał monoklonalnych. Stosowanie tych leków nie jest zalecane u osób niepełnoletnich oraz kobiet w ciąży lub karmiących piersią, ponieważ grupy te nie były uwzględnione w badaniach klinicznych. Według niektórych badań przeciwciała monoklonalne (erenumab) przenikają przez łożysko, a CGRP wpływa na krążenie maciczno-łożyskowe w normalnej ciąży. Nie ma wiarygodnych danych na temat obecności przeciwciał monoklonalnych w mleku matki.

W okresie po wprowadzeniu przeciwciał monoklonalnych na rynek pojawiły się doniesienia o nowo powstałym lub pogorszeniu istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego oraz ciężkich zaparciach u pojedynczych pacjentów leczonych erenumabem. Nadciśnienie może pojawić się w ciągu pierwszego tygodnia leczenia, a ryzyko jest stosunkowo niskie. Zaparcia mogą pojawić się wcześnie lub późno w trakcie leczenia, są przeważnie łagodne i nie wymagają przerwania leczenia.

CGRP ma ważny efekt rozszerzający naczynia w naczyniach mózgowych i wieńcowych, dlatego zaleca się ostrożność, ponieważ przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CGRP/receptorowi CGRP mogą pogorszyć istniejącą chorobę naczyniową u pacjentów z podwyższonym ryzykiem. Ostrożność jest również wymagana u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych, w tym u pacjentów z objawem Raynauda.

Osobami odpowiedzialnymi za przepisywanie leczenia przeciwciałami monoklonalnymi są specjaliści neurologii. Przeciwciała monoklonalne w postaci pozajelitowej podawane podskórnie (erenumab, fremanezumab i galkanezumab) mogą być podawane poza placówką opieki zdrowotnej przez wykształconego pacjenta lub inną wykształconą osobę. Dożylne podawanie eptinezumabu powinno być przeprowadzane w wyznaczonej placówce opieki zdrowotnej przez profesjonalny personel medyczny.

Dostępność przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko CGRP/receptorowi CGRP stanowi przełom w profilaktyce migreny. Te specyficzne leki oferują nowe możliwości dla pacjentów, którzy nie odpowiadali na tradycyjne metody leczenia lub doświadczali uciążliwych działań niepożądanych. Jak każda nowa terapia, wymagają one starannej oceny korzyści i ryzyka oraz indywidualnego podejścia do każdego pacjenta. Czy przeciwciała monoklonalne staną się standardem w profilaktyce migreny? Czas pokaże, ale dotychczasowe wyniki badań są bardzo obiecujące.

Jakie praktyczne strategie wdrożenia nowej terapii proponują badania?

Szczególnie interesującym aspektem stosowania przeciwciał monoklonalnych jest ich wykorzystanie u pacjentów z bólem głowy spowodowanym nadużywaniem leków. W tej grupie pacjentów, którzy obok nadużywania leczenia doraźnego mieli niezadowalającą odpowiedź na kilka innych leków profilaktycznych migreny, istnieją dowody, zwłaszcza z analiz post-hoc randomizowanych badań, potwierdzające korzystny wpływ dostępnych przeciwciał monoklonalnych na redukcję miesięcznych dni migrenowych i intensywności bólu.

Co więcej, u tych pacjentów wykazano ten sam korzystny efekt przeciwciał monoklonalnych niezależnie od wcześniejszej detoksykacji. “Nasze wyniki sugerują, że leczenie przeciwciałami monoklonalnymi może być skuteczną strategią nawet u pacjentów z bólem głowy z powodu nadużywania leków, bez konieczności przeprowadzania wcześniejszej detoksykacji” – piszą autorzy badania. Stanowi to istotny postęp, gdyż tradycyjnie uważano, że detoksykacja jest niezbędnym pierwszym krokiem w leczeniu takich pacjentów.

W przypadku niepowodzenia leczenia jednym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CGRP/receptorowi CGRP, zwłaszcza u pacjentów z oporną/oporną migreną epizodyczną lub przewlekłą, dane wskazują, że zmiana na inny lek z tej samej grupy, ale o innym mechanizmie działania, może przynieść korzyści. Kilka mniejszych badań retrospektywnych wykazało ≥30% redukcję liczby miesięcznych dni migrenowych u części pacjentów po zmianie z przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi na przeciwciała monoklonalne przeciwko ligandowi i odwrotnie.

Inną możliwością jest dożylne podanie eptinezumabu zamiast przeciwciał monoklonalnych podawanych podskórnie u pacjentów ze szczególnie uciążliwymi migrenami, którzy potrzebują natychmiastowego leczenia. Teoretycznie, przy podaniu dożylnym, maksymalne stężenie leku osiągane jest w ciągu godziny, co prowadzi do szybszego wystąpienia efektu leku. Czy takie podejście powinno być standardem w szczególnie ciężkich przypadkach migreny?

Nie ma konsensusu co do czasu trwania okresu między zaprzestaniem stosowania nieskutecznego przeciwciała monoklonalnego a rozpoczęciem leczenia innym przeciwciałem monoklonalnym. W przypadku zmiany przeciwciała monoklonalnego z powodu nietolerancji leku, producenci zalecają przerwę w leczeniu od trzech do sześciu miesięcy. Niedawne badanie wykazało, że trzy miesiące po zakończeniu przedłużonego leczenia przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko CGRP/receptorowi CGRP, całkowite stężenie CGRP w osoczu znacznie zmniejszyło się w porównaniu z okresem leczenia, a stężenie swobodnie krążącego CGRP nie różniło się od stężenia przed leczeniem.

Wytyczne zalecają, aby leczenie zostało przerwane podczas pierwszej wizyty kontrolnej, jeśli nie są spełnione kryteria skuteczności leczenia. Po skutecznym leczeniu migreny przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko CGRP/receptorowi CGRP trwającym co najmniej 12 miesięcy i co najwyżej 18 miesięcy, należy rozważyć przerwę w leczeniu. Przerwa w leczeniu trwa od 2 do 3 miesięcy, tj. do czasu, gdy częstotliwość dni migrenowych nie osiągnie poziomu niezbędnego do ponownego wprowadzenia leczenia. Jeśli uznane to za konieczne, leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak istnieje taka potrzeba.

Organizacja leczenia przeciwciałami monoklonalnymi wymaga odpowiedniego nadzoru medycznego. Osobami odpowiedzialnymi za przepisywanie leczenia przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko CGRP/receptorowi CGRP są specjaliści neurologii. Oprócz przepisywania leczenia, specjaliści neurologii są zobowiązani do regularnej oceny skuteczności leczenia i decydowania, na podstawie wytycznych, o przerwaniu leczenia. Specjaliści neurologii i ich zespoły eksperckie, we współpracy z zespołami medycyny rodzinnej, powinni edukować pacjentów i ich rodziny na temat podawania leków, możliwych działań niepożądanych i prowadzenia dziennika bólu głowy.

Ponieważ erenumab, fremanezumab lub galkanezumab są podawane podskórnie, podanie może być wykonane poza placówką opieki zdrowotnej przez wykształconych pacjentów lub przez inną wykształconą osobę. Jeśli pacjent tego zażąda, leczenie powinno być podawane przez profesjonalistę w placówce opieki zdrowotnej. Dożylne podawanie eptinezumabu powinno być przeprowadzane w wyznaczonej placówce opieki zdrowotnej.

Jakie są zatem praktyczne wskazówki dla lekarzy dotyczące stosowania przeciwciał monoklonalnych w profilaktyce migreny? Przede wszystkim, przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest dokładne udokumentowanie częstotliwości i nasilenia migreny za pomocą dziennika bólu głowy przez 2-3 miesiące. Pacjent powinien mieć co najmniej cztery dni migrenowe w miesiącu, aby kwalifikować się do leczenia. Następnie należy rozważyć indywidualne czynniki ryzyka i korzyści dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę choroby współistniejące, wcześniejsze leczenie i preferencje pacjenta.

Wybór konkretnego przeciwciała monoklonalnego może zależeć od różnych czynników, takich jak droga podania (podskórna vs. dożylna), częstotliwość podawania (raz w miesiącu vs. raz na trzy miesiące), mechanizm działania (antagonista receptora vs. antagonista ligandu) oraz indywidualna odpowiedź pacjenta. Warto pamiętać, że u niektórych pacjentów pełny efekt terapeutyczny może pojawić się dopiero po kilku miesiącach leczenia.

Regularna ocena skuteczności leczenia jest kluczowa. Głównym kryterium jest redukcja o co najmniej 50% liczby dni migrenowych w miesiącu, ale warto również uwzględnić poprawę jakości życia mierzoną za pomocą skal takich jak MIDAS czy HIT-6. W przypadku braku odpowiedzi po 3-6 miesiącach leczenia, należy rozważyć zmianę na inne przeciwciało monoklonalne lub powrót do konwencjonalnych metod leczenia.

Należy również pamiętać o monitorowaniu potencjalnych działań niepożądanych, szczególnie w przypadku erenumabu, gdzie zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego i zaparć. Regularne pomiary ciśnienia krwi i pytania o objawy zaparć powinny być częścią rutynowych wizyt kontrolnych.

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CGRP/receptorowi CGRP reprezentują znaczący postęp w profilaktyce migreny. Oferują one nową opcję dla pacjentów, którzy nie odpowiadali na tradycyjne metody leczenia lub doświadczali uciążliwych działań niepożądanych. Ich specyficzny mechanizm działania, korzystny profil bezpieczeństwa i wygodne dawkowanie czynią je atrakcyjną opcją zarówno dla lekarzy, jak i pacjentów.

Jednak, jak w przypadku każdej nowej terapii, konieczne jest staranne monitorowanie długoterminowych efektów i potencjalnych rzadkich działań niepożądanych. Dalsze badania pomogą lepiej zrozumieć optymalny czas trwania leczenia, strategie po zakończeniu leczenia oraz rolę tych leków w różnych podgrupach pacjentów z migreną.

W miarę gromadzenia większej ilości danych z rzeczywistej praktyki klinicznej, nasze zrozumienie roli przeciwciał monoklonalnych w profilaktyce migreny będzie się pogłębiać, potencjalnie prowadząc do bardziej spersonalizowanych i skutecznych strategii leczenia dla pacjentów cierpiących na tę wyniszczającą chorobę. Czy przeciwciała monoklonalne staną się standardem w profilaktyce migreny? Aktualne dowody sugerują, że mogą one już teraz stanowić wartościową opcję dla wielu pacjentów, a ich rola prawdopodobnie będzie się zwiększać w nadchodzących latach.

Podsumowanie

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CGRP lub jego receptorowi stanowią przełom w profilaktyce migreny epizodycznej i przewlekłej. Obecnie dostępne są cztery preparaty: fremanezumab, galkanezumab i eptinezumab (działające na ligand CGRP) oraz erenumab (działający na receptor CGRP). Leki te wykazują wysoką skuteczność – u 39,7-63,9% pacjentów z migreną epizodyczną i 27,5-61,4% z migreną przewlekłą osiągnięto co najmniej 50% redukcję dni migrenowych. Charakteryzują się lepszym profilem bezpieczeństwa i wyższą adherencją w porównaniu z tradycyjnymi metodami leczenia. Przeciwciała monoklonalne mogą być stosowane jako leczenie pierwszego rzutu lub kolejnych linii w przypadku nieskuteczności innych terapii. Leczenie powinno trwać 12-18 miesięcy, po czym zaleca się przerwę. Terapia wymaga regularnej kontroli skuteczności i monitorowania potencjalnych działań niepożądanych przez specjalistę neurologa.

Bibliografia

Jančuljak Davor, Petravić Damir, Mahović Lakušić Darija, Lovrenčić-Huzjan Arijana, Bačić Baronica Koraljka, Bosnar Puretić Marijana, Hucika Zlatko, Titlić Marina, Popović Zvonimir, Tomić Zoran, Stojić Maristela and Bašić Kes Vanja. CROATIAN GUIDELINES FOR SPECIFIC PREVENTIVE TREATMENT OF MIGRAINE WITH MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE (CGRP) (EPTINEZUMAB, FREMANEZUMAB, AND GALCANEZUMAB) OR THE CGRP RECEPTOR (ERENUMAB). Acta Clinica Croatica 63(2), 436-450. DOI: https://doi.org/10.20471/acc.2024.63.02.22.