Sekwencyjna terapia migreny – czy przynosi korzyści pacjentom?

Czy sekwencyjna terapia migreny przynosi korzyści?

Przeprowadzone retrospektywne badanie obserwacyjne analizowało skuteczność sekwencyjnego stosowania onabotulinumtoxinA (BoNTA) i erenumabu u pacjentów z przewlekłą migreną. Badanie objęło 78 pacjentów leczonych w Centrum Bólów Głowy Charité w Berlinie, którzy po niepowodzeniu początkowej terapii zostali przestawieni na alternatywny lek.

Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: 54 osoby w grupie BoNTA-do-erenumabu oraz 24 osoby w grupie erenumab-do-BoNTA. Badanie objęło wyłącznie pacjentów z rozpoznaniem przewlekłej migreny według kryteriów ICHD-3, którzy nie otrzymali więcej niż trzech innych terapii zapobiegawczych i nie byli wcześniej leczeni innymi przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko CGRP.

Dane dotyczące częstości bólów głowy zbierano ze standardowych dzienniczków (elektronicznych lub papierowych), które są rutynowo gromadzone podczas wizyt ambulatoryjnych. Za niepowodzenie początkowej terapii uznawano przerwanie leczenia z powodu niewystarczającej skuteczności (brak redukcji o ≥50% miesięcznych dni z bólem głowy po 3 miesiącach) i/lub złej tolerancji. Bardzo dobrą odpowiedź na kolejną terapię zdefiniowano jako redukcję o >50% miesięcznych dni z bólem głowy po 3 miesiącach w porównaniu z ostatnim miesiącem początkowego leczenia.

Jakie etapy leczenia opisano w badaniu?

W grupie BoNTA-do-erenumabu mediana czasu trwania początkowej fazy leczenia wynosiła dwa cykle (każdy podawany co 12 tygodni, zakres 1-25 cykli). Mediana odstępu między ostatnim wstrzyknięciem BoNTA a pierwszym podaniem erenumabu wynosiła 110 dni (zakres 39-715 dni). Jeden pacjent przerwał BoNTA z powodu problemów z tolerancją (ból szyi), 11 przerwało po jednym cyklu z powodu nasilenia częstości bólów głowy, a pozostali przerwali po co najmniej dwóch cyklach z powodu niewystarczającej skuteczności.

W grupie erenumab-do-BoNTA początkowa faza leczenia trwała średnio około 17 tygodni (zakres 4-52 tygodnie). Mediana odstępu między ostatnią samodzielnie podaną dawką erenumabu a wstrzyknięciem BoNTA wynosiła 31 dni (zakres 15-217 dni). Czternastu pacjentów przerwało erenumab z powodu braku skuteczności, czterech z powodu problemów z tolerancją (m.in. zaparcia, zaburzenia gojenia ran lub zaburzenia snu), a sześciu z obu powodów.

Czy zmiana terapii poprawia wyniki u pacjentów?

Po zmianie terapii, łącznie 14 pacjentów (17,9%) osiągnęło bardzo dobrą odpowiedź (redukcja o ≥50% miesięcznych dni z bólem głowy): 10 odpowiedziało na erenumab (18,5% grupy BoNTA-do-erenumabu) i czterech na BoNTA (16,7% grupy erenumab-do-BoNTA), bez istotnej różnicy między grupami odpowiedzi (p > 0,999). Pozostałych 59 pacjentów (75,6%) niewystarczająco odpowiedziało na drugą terapię, głównie z powodu słabej skuteczności.

W grupie erenumab-do-BoNTA, dziesięciu pacjentów przerwało BoNTA po co najmniej dwóch cyklach. Dwóch pacjentów przerwało z powodu problemów z tolerancją, konkretnie bólu barku i szyi, podczas gdy pozostali przerwali z powodu braku skuteczności. W grupie BoNTA-do-erenumabu 13 pacjentów zgłosiło problemy z tolerancją (zaparcia lub nasilenie objawów bólu głowy).

Przy zastosowaniu definicji dobrej odpowiedzi jako redukcji ≥30% miesięcznych dni z bólem głowy, ogólne ustalenia pozostały w dużej mierze niezmienione. Dodatkowych czterech pacjentów odpowiedziało na erenumab i jeden więcej na BoNTA.

Zaobserwowano statystycznie istotny związek między bólem głowy z nadużywania leków (MOH) a grupami odpowiedzi: MOH częściej występował wśród pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią w porównaniu do obu grup z dobrą odpowiedzią (p = 0,04). Nie zaobserwowano innych statystycznie istotnych różnic między pacjentami z dobrą odpowiedzią a pacjentami z niewystarczającą odpowiedzią pod względem danych demograficznych, cech migreny i chorób współistniejących.

Co wpływa na mechanizmy odpowiedzi terapeutycznej?

Zarówno grupa respondentów BoNTA-do-erenumabu, jak i erenumab-do-BoNTA wykazała zmniejszenie miesięcznych dni z bólem głowy podczas pierwszej fazy leczenia, chociaż poprawa nie osiągnęła progu 50% wymaganego dla odpowiedzi klinicznej.

Badanie sugeruje, że około jeden na pięciu pacjentów z przewlekłą migreną może doświadczyć znaczącej redukcji miesięcznych dni z bólem głowy po zmianie terapii między BoNTA a erenumabem. Nieco wyższy odsetek pacjentów skorzystał z przejścia na erenumab po BoNTA niż z odwrotnej sekwencji. Wyniki wskazują, że zmiana terapii może być korzystna u niektórych pacjentów, szczególnie u tych, którzy wykazują częściową odpowiedź na początkowe leczenie.

Lepszą odpowiedź po zmianie terapii można tłumaczyć różnymi mechanizmami działania – BoNTA ukierunkowanym na uwalnianie mediowane przez SNARE z włókien C, a erenumab blokujący receptory CGRP na włóknach Aδ – mimo że oba ostatecznie działają na szlak CGRP. Jednak na zaobserwowaną poprawę mogą również wpływać naturalne wahania częstości bólów głowy i efekty związane z placebo. Migrena charakteryzuje się znaczną zmiennością wewnątrzosobniczą i częstymi przejściami między wzorcami przewlekłymi a epizodycznymi, a sama zmiana terapii może wywoływać efekty napędzane oczekiwaniami.

Czy migrena wymaga spersonalizowanego podejścia?

Zaobserwowany wskaźnik odpowiedzi jest zgodny z wcześniejszymi badaniami dotyczącymi przełączania między przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko CGRP, w których korzyść kliniczną odnotowano u około jednej trzeciej pacjentów. Badania te zauważyły również spadek skuteczności z każdym dodatkowym leczeniem. Podobnie Talbot i wsp. stwierdzili korzyść przy przejściu z BoNTA na erenumab, chociaż ich analiza wykluczyła pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych.

Co ważne, większość pacjentów (82%) nie doświadczyła redukcji ≥50% miesięcznych dni z bólem głowy po drugiej terapii. Umiarkowany wskaźnik odpowiedzi obserwowany w badaniu może odzwierciedlać złożony i heterogeniczny charakter przewlekłej migreny. Chociaż wykluczenie pacjentów z rozległą historią leczenia prawdopodobnie zmniejszyło zakłócenia wynikające z ciężkiej oporności na leczenie, wielu włączonych pacjentów miało codzienne bóle głowy i współistniejące zaburzenia psychiczne, które potencjalnie zmniejszają odpowiedź na leczenie.

W badaniu MOH był częstszy wśród osób z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, co sugeruje, że nadużywanie leków może przyczyniać się do oporności na leczenie. Tradycyjnie MOH był kojarzony ze zmniejszoną skutecznością leczenia zapobiegawczego. Jednak kilka niedawnych badań obserwacyjnych wykazało, że przeciwciała monoklonalne przeciwko CGRP mogą być skuteczne u pacjentów z MOH i mogą prowadzić do zmniejszenia stosowania leków doraźnych bez konieczności wcześniejszej detoksykacji. Niektóre dane sugerują nawet, że odpowiedź na leczenie przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko CGRP może być porównywalna lub w niektórych przypadkach wyższa u pacjentów z MOH niż u osób bez MOH, prawdopodobnie z powodu wyższego obciążenia wyjściowego i większego marginesu poprawy.

Dodatkowo, wyniki mogą wskazywać, że u tych osób migrena może być napędzana mechanizmami wykraczającymi poza szlak CGRP, takimi jak alternatywne neuropeptydy jak PACAP lub procesy centralnej sensytyzacji. Biorąc pod uwagę obwodowy mechanizm działania zarówno BoNTA, jak i przeciwciał monoklonalnych przeciwko CGRP, jednym z potencjalnych przyszłych kierunków może być skuteczniejsze ukierunkowanie na ośrodkowy układ nerwowy. Gepanty są małocząsteczkowymi antagonistami receptora CGRP zdolnymi do przekraczania bariery krew-mózg i mogą stanowić alternatywę dla pacjentów niereagujących na terapie działające obwodowo.

Jak ocenić projekt badania i jego ograniczenia?

Projekt badania odzwierciedla rutynową praktykę kliniczną. Koncentrując się na sekwencyjnym stosowaniu i jasno definiując kryteria odpowiedzi, badanie dostarcza praktycznych wskazówek dotyczących decyzji terapeutycznych u pacjentów z trudną do leczenia przewlekłą migreną. Aby zminimalizować zakłócenia wynikające z oporności na leczenie, wykluczono pacjentów z więcej niż trzema wcześniejszymi terapiami profilaktycznymi i tych, którzy byli wcześniej leczeni innymi przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko CGRP.

Należy jednak przyznać kilka ograniczeń. Retrospektywny projekt ogranicza wnioskowanie przyczynowe, ponieważ decyzje dotyczące leczenia i dokumentacja nie były standaryzowane ani kontrolowane prospektywnie. Wykorzystanie miesięcznych dni z bólem głowy zamiast bardziej specyficznych miesięcznych dni z migreną było konieczne ze względu na ograniczenia kalendarzy rejestrowanych przez pacjentów, które często nie rozróżniały wyraźnie ataków migreny. Może to prowadzić do niekompletnych lub niespójnych danych i ograniczyć możliwość określenia bezpośrednich związków przyczynowo-skutkowych między zmianami leczenia a zaobserwowanymi wynikami.

Czas trwania sekwencyjnego leczenia wykorzystanego do pomiaru wyników był stosunkowo krótki – 3 miesiące, wybrane w celu zapewnienia lepszej jakości danych; dłuższy okres obserwacji mógłby dać inne wyniki. Brak grupy kontrolnej ogranicza interpretację dotyczącą efektów placebo lub naturalnych wahań choroby. Ponadto odstępy między początkowym a późniejszym leczeniem nie były standaryzowane, co wprowadza możliwość efektów przeniesienia. Stosunkowo mała wielkość próby, zwłaszcza w grupie erenumab-do-BoNTA, zmniejsza moc statystyczną i zwiększa margines błędu, ograniczając możliwość wykrycia mniejszych efektów leczenia lub dokonania silnych porównań podgrup. Co więcej, pacjenci włączeni do badania to osoby leczone w trzeciorzędowym ośrodku bólu głowy, a wielu zgłosiło się specjalnie na zaawansowane terapie, takie jak przeciwciała monoklonalne przeciwko CGRP lub BoNTA. Może to odzwierciedlać populację o złożonych profilach migreny i ogranicza możliwość uogólnienia naszych ustaleń na szerszą populację z przewlekłą migreną.

W podsumowaniu, w tym retrospektywnym badaniu obserwacyjnym, jedna piąta pacjentów z przewlekłą migreną doświadczyła redukcji ≥50% miesięcznych dni z bólem głowy po zmianie między BoNTA a erenumabem po niepowodzeniu początkowego leczenia. Chociaż obie terapie są ukierunkowane na szlak CGRP, ich różne mechanizmy działania mogą wyjaśniać zaobserwowaną korzyść u części pacjentów. Te wstępne ustalenia potwierdzają zasadność rozważenia zmiany leczenia w praktyce klinicznej i podkreślają potrzebę prospektywnych badań w celu identyfikacji predyktorów odpowiedzi i kierowania spersonalizowanymi strategiami zapobiegawczymi w opiece nad migreną.

Podsumowanie

Przeprowadzone retrospektywne badanie obserwacyjne na 78 pacjentach z Centrum Bólów Głowy Charité w Berlinie analizowało skuteczność sekwencyjnego stosowania onabotulinumtoxinA (BoNTA) i erenumabu w leczeniu przewlekłej migreny. Pacjentów podzielono na dwie grupy: 54 osoby w grupie BoNTA-do-erenumabu oraz 24 osoby w grupie erenumab-do-BoNTA. Po zmianie terapii 17,9% pacjentów osiągnęło znaczącą poprawę, definiowaną jako redukcja o ≥50% miesięcznych dni z bólem głowy. Wykazano, że ból głowy z nadużywania leków (MOH) występował częściej wśród pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie. Badanie sugeruje, że różne mechanizmy działania obu leków mogą przyczyniać się do skuteczności terapii sekwencyjnej, mimo że oba działają na szlak CGRP. Ograniczenia badania obejmowały jego retrospektywny charakter, krótki okres obserwacji oraz stosunkowo małą wielkość próby. Wyniki wskazują na potrzebę dalszych prospektywnych badań w celu identyfikacji predyktorów odpowiedzi i optymalizacji spersonalizowanych strategii leczenia migreny.