Skuteczność erenumabu w leczeniu migreny – wyniki badania REFORM

Czym jest migrena i jakie nowe wyzwania stawia terapia?

Migrena to powszechne i obciążające schorzenie neurologiczne, charakteryzujące się nawracającymi atakami bólu głowy oraz towarzyszącymi objawami, takimi jak fotofobia, fonofobia, nudności i wymioty. Jej złożona patogeneza stanowi podstawę heterogenicznych objawów, takich jak aura, cechy autonomiczne i allodynia skórna. Od 2018 roku w leczeniu profilaktycznym migreny dostępnych jest kilka leków ukierunkowanych na szlak sygnałowy peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). Erenumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi CGRP, okazał się skuteczny zarówno w badaniach klinicznych, jak i w praktyce klinicznej, z około połową pacjentów doświadczających ≥50% redukcji miesięcznych dni migreny (MMDs). Jednak przyczyny braku odpowiedzi i zmiennej skuteczności pozostają niejasne, co pozostawia klinicystów zdanych na metodę prób i błędów.

Dane z rzeczywistej praktyki klinicznej sugerują, że odpowiedź na przeciwciała monoklonalne przeciwko CGRP, takie jak erenumab, może być uzależniona od pewnych cech klinicznych, w tym jednostronnych cech autonomicznych, reakcji na tryptany i specyficznych cech bólu głowy. Próby potwierdzenia tych obserwacji przynosiły jednak niespójne wyniki, prawdopodobnie z powodu małych prób badawczych i różnic w projektach badań. Wysokie koszty i ograniczona dostępność przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP dodatkowo podkreślają potrzebę wiarygodnych klinicznych predyktorów odpowiedzi na leczenie.

Jak zaprojektowano badanie i jakie cechy charakteryzowały uczestników?

Badanie REFORM, którego wyniki właśnie opublikowano, było prospektywnym, długoterminowym badaniem obserwacyjnym, przeprowadzonym w jednym specjalistycznym ośrodku leczenia bólu głowy. Badacze zebrali kompleksowe dane kliniczne od 570 dorosłych pacjentów z migreną, którzy otrzymywali erenumab przez 24 tygodnie (140 mg podskórnie co 4 tygodnie). Głównym celem było zidentyfikowanie klinicznych predyktorów odpowiedzi na leczenie, co mogłoby poprawić podejmowanie decyzji klinicznych i dostarczyć wglądu w neurobiologiczne podstawy migreny.

Spośród 751 uczestników zarejestrowanych od września 2020 do czerwca 2022 roku, 689 ukończyło okres wyjściowy i otrzymało pierwszą iniekcję erenumabu w dawce 140 mg. Wśród nich 570 (82,7%) ukończyło 24-tygodniowe leczenie i dostarczyło dane kwalifikujące się do analizy skuteczności. Średni wiek badanej populacji wynosił 44,7 ± 12,2 lat, a 90,4% stanowiły kobiety. Migrena przewlekła występowała u 65,4% uczestników, codzienny ból głowy u 15,8%, a 29,5% miało w wywiadzie migrenę z aurą. Leki profilaktyczne migreny stosowało 48,9% uczestników, a 33,2% doświadczyło niepowodzenia ≥3 leków profilaktycznych.

Jakie wyniki i predyktory odpowiedzi na erenumab odkryto?

Wyniki badania pokazały, że 52,3% uczestników osiągnęło ≥50% redukcję miesięcznych dni migreny (MMDs) w okresie od tygodnia 13 do 24, w porównaniu z okresem wyjściowym. Średnia zmiana MMDs wynosiła -9,4 ± 4,1 dni u pacjentów reagujących na leczenie i -2,0 ± 3,9 dni u pacjentów niereagujących. “Nasze badanie dostarcza solidnych dowodów na istnienie klinicznych predyktorów odpowiedzi na erenumab, co może pomóc w podejmowaniu decyzji terapeutycznych” – piszą autorzy badania.

Osoby reagujące na leczenie były starsze niż niereagujące (średnia ± SD: 46,1 ± 12,1 vs 43,2 ± 12,2; P = 0,005), miały dłuższy czas trwania choroby [mediana (IQR): 25 (17-35) vs 21 (13-29); P < 0,001], mniej dni z bólem głowy miesięcznie [mediana (IQR): 16 (12-23) vs 18 (13-26); P = 0,006] i rzadziej cierpiały na migrenę przewlekłą [60,7% vs 70,6%; P = 0,014] oraz codzienny ból głowy [10,1% vs 22,1%; P < 0,001]. Niepowodzenie ≥3 leków profilaktycznych z powodu braku skuteczności również występowało rzadziej u osób reagujących na leczenie w porównaniu z niereagującymi [26,5% vs 40,4%; P < 0,001].

Analizy wieloczynnikowej regresji logistycznej wykazały, że niezależnymi predyktorami mniejszego prawdopodobieństwa odpowiedzi na erenumab były: migrena przewlekła (iloraz szans [OR] 0,63; 95% CI 0,43-0,91; P = 0,030), codzienny ból głowy (OR 0,41; 95% CI 0,24-0,67; P = 0,003) oraz niepowodzenie ≥3 leków profilaktycznych migreny (OR 0,54; 95% CI 0,37-0,77; P = 0,005). Z kolei starszy wiek wiązał się z większym prawdopodobieństwem odpowiedzi na erenumab (10-letni wzrost: OR 1,22; 95% CI 1,06-1,41; P = 0,017). W analizach wtórnych jednostronny ból głowy również okazał się pozytywnym predyktorem odpowiedzi (OR 2,31; 95% CI 1,34-4,09; P = 0,012).

Interesujące jest, że nie stwierdzono różnic między grupami pod względem lokalizacji bólu głowy, bólu strony zamkniętej, pulsującego bólu, nasilenia bólu, nasilenia aktywności fizycznej, objawów towarzyszących, jednostronnych cech autonomicznych czaszki ani wyjściowych wyników allodynii (ASC-12). Nie znaleziono również związku między niepowodzeniem konkretnych klas leków a odpowiedzią na erenumab.

Model wieloczynnikowy przewidujący ≥50% redukcję MMDs wykazał obszar pod krzywą wynoszący 64,6% (95% CI 60,0-69,2%), wskazując na możliwą pomocną dyskryminację. Przy optymalnym progu klasyfikacji model miał dokładność 62,1% (95% CI 56,8-65,2%), czułość 62,1% (95% CI 56,8-67,7%) i swoistość 60,2% (95% CI 54,2-66,3%).

Co ciekawe, badacze zidentyfikowali różne wzorce odpowiedzi na leczenie. Spośród 557 uczestników z kompletnymi danymi dziennika bólu głowy, 39,0% wykazało wczesną i trwałą odpowiedź (≥50% redukcji MMDs w tygodniach 1-12 i 13-24), 14,2% miało późną odpowiedź (tylko w tygodniach 13-24), 6,5% odpowiedziało wcześnie, ale nie późno, a 42,0% nie odpowiedziało w ogóle.

Wykorzystując dane z różnych okresów, dokładność prawidłowego przewidywania statusu odpowiedzi w tygodniach 13-24 poprawiła się z 79,7% (95% CI 76,1-82,9%) przy użyciu danych z tygodni 1-12 do 88,0% (95% CI 85,0-90,6%) z danymi z tygodni 5-16 i 90,5% (95% CI 87,7-92,8%) przy użyciu danych z tygodni 9-20. Znaczącą różnicę w klasyfikacji stwierdzono między tygodniami 1-12 a 13-24 (P < 0,001), ale nie stwierdzono różnicy przy porównaniu tygodni 5-16 (P = 0,11) lub tygodni 9-20 (P = 0,34) z tygodniami 13-24.

Autorzy zdefiniowali również częściowych respondentów jako uczestników osiągających 30-49% redukcję MMDs od wartości wyjściowej do tygodni 13-24. Częściową odpowiedź zaobserwowano u 19,3% uczestników z migreną przewlekłą, 22,5% z codziennym bólem głowy i 22,8% z ≥3 niepowodzeniami profilaktycznymi. W tych grupach średnia zmiana MMDs wahała się od -5,8 do -6,8 dni, podczas gdy klinicznie znaczącą poprawę zaobserwowano u 52,6-68,6% mierzoną za pomocą MIDAS i 31,6-45,0% mierzoną za pomocą HIT-6.

Jakie implikacje kliniczne i ograniczenia wynikają z badania?

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne. Po pierwsze, chociaż codzienny ból głowy był silnym negatywnym predyktorem, jedna trzecia uczestników z codziennym bólem głowy nadal odpowiedziała na erenumab, co wskazuje, że leczenie powinno być nadal rozważane w tej podgrupie. “Wyznaczanie realistycznych celów leczenia jest kluczowe w terapii migreny” – podkreślają autorzy. Dla pacjentów z trudnymi do leczenia przypadkami, takimi jak migrena przewlekła, codzienny ból głowy lub tych, którzy doświadczyli niepowodzeń wielu leków profilaktycznych, cel ≥30% redukcji MMDs może być bardziej osiągalny niż tradycyjny próg 50%.

Wyniki badania są zgodne z niedawno opublikowanym europejskim badaniem wieloośrodkowym obejmującym uczestników z migreną, którzy byli leczeni różnymi przeciwciałami monoklonalnymi ukierunkowanymi na CGRP. Podobne ustalenia zgłoszono również w mniejszych badaniach, wskazując, że wyższa częstość bólu głowy wiąże się z gorszym prawdopodobieństwem odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na CGRP.

Innym ważnym aspektem dla pacjentów z migreną rozważających leczenie przeciwciałami monoklonalnymi CGRP jest wcześniejsze niepowodzenie leków profilaktycznych – częste kryterium uzyskania refundacji. Ustalenia autorów są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, pokazującymi, że większa liczba wcześniejszych niepowodzeń leków profilaktycznych zmniejsza prawdopodobieństwo korzystnej odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na sygnalizację CGRP. Ten wzorzec oporności może odzwierciedlać skumulowany wpływ opóźnionego skutecznego leczenia, jak sugerują niedawne dowody z badań. Opóźnienia w rozpoczęciu odpowiedniej terapii mogą wynikać z czynników takich jak błędna diagnoza, ograniczony dostęp do specjalistycznej opieki i długotrwałe poleganie na suboptymalnych terapiach.

Co więcej, badanie sugeruje, że przedłużenie oceny skuteczności do 16 tygodni może być wystarczające, aby zidentyfikować większość pacjentów odpowiadających na erenumab w praktyce klinicznej. Jest to szczególnie istotne dla pacjentów z migreną przewlekłą, wysokim poziomem niepełnosprawności związanej z migreną lub allodynią skórną, którzy rzadziej doświadczają pełnych korzyści z erenumabu w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Zatem 16-tygodniowy okres próbny, przy założeniu braku nietolerowanych skutków ubocznych, może lepiej uwzględniać indywidualne wzorce odpowiedzi i zapobiegać przedwczesnemu przerwaniu leczenia.

W odniesieniu do wieku, wcześniejsze badania dostarczyły sprzecznych doniesień dotyczących wpływu wieku na skuteczność przeciwciał monoklonalnych przeciwko sygnalizacji CGRP. W tej kohorcie starszy wiek zwiększał prawdopodobieństwo odpowiedzi na erenumab w kilku wynikach skuteczności. Mechanizmy leżące u podstaw tego związku pozostają nieuchwytne; jednak starszy wiek generalnie wiąże się ze zmniejszeniem częstości występowania migreny i intensywności bólu migrenowego. Zmiany fizjologiczne związane z wiekiem, takie jak zmiany w układzie trójdzielno-naczyniowym i hormonalnym, mogą leżeć u podstaw różnic w odpowiedzi na leczenie, prowadząc do większej skuteczności erenumabu u starszych osób.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym fakt, że wielkość próby opierała się na rekrutacji do badania REFORM, a nie na populacji ogólnej, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Ponadto, niektóre istotne kliniczne predyktory mogły zostać pominięte, a niektóre cechy uczestników, takie jak otyłość, były rzadkie. Niektórzy uczestnicy zostali wykluczeni z analiz, z których większość uznano za niekwalifikującą się z powodu niekompletnych danych dziennika bólu głowy, dla których większa kompletność danych mogłaby zostać osiągnięta przy użyciu elektronicznych dzienników bólu głowy.

Modele wieloczynnikowe przedstawione w badaniu były tylko częściowo pomocne w przewidywaniu odpowiedzi na erenumab (obszar pod krzywą 64,6%). “Poprawa przewidywania wyników terapeutycznych może być osiągnięta poprzez integrację danych klinicznych z informacjami genetycznymi, biochemicznymi i neuroobrazowymi” – sugerują autorzy. Wykorzystanie uczenia maszynowego może być szczególnie korzystne w tym celu, oferując obiecujące narzędzie do analizy dużych złożonych zbiorów danych i wspierania medycyny spersonalizowanej.

Podsumowując, badanie REFORM dostarcza cennych informacji na temat klinicznych predyktorów odpowiedzi na erenumab u dorosłych z migreną. Kluczowe czynniki kliniczne wpływające na odpowiedź na leczenie erenumabem obejmują obecność migreny przewlekłej, codziennego bólu głowy, wyższej liczby dni z bólem głowy miesięcznie oraz wcześniejszego niepowodzenia wielu leków profilaktycznych. Zindywidualizowane podejście, uwzględniające strategie takie jak terapie skojarzone lub dostosowane cele leczenia, powinno być rozważane w celu optymalizacji wyników u najbardziej dotkniętych pacjentów. Ponadto, wyniki podkreślają, że pacjenci z cięższymi profilami klinicznymi mogą potrzebować więcej czasu na odpowiedź, co podkreśla znaczenie właściwego zarządzania oczekiwaniami w tej populacji. Potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia optymalnego momentu do oceny skuteczności erenumabu oraz integracji danych klinicznych i biomarkerów w celu zwiększenia dokładności predykcji.

Podsumowanie

Badanie REFORM, przeprowadzone na 570 pacjentach z migreną, wykazało skuteczność erenumabu u 52,3% uczestników, którzy osiągnęli co najmniej 50% redukcję miesięcznych dni migreny. Zidentyfikowano istotne predyktory odpowiedzi na leczenie: starszy wiek i jednostronny ból głowy zwiększały szansę na pozytywną odpowiedź, podczas gdy migrena przewlekła, codzienny ból głowy i wcześniejsze niepowodzenia terapii profilaktycznych zmniejszały prawdopodobieństwo sukcesu. Badanie sugeruje, że 16-tygodniowy okres próbny może być optymalny do oceny skuteczności leczenia. Wyniki wskazują na potrzebę indywidualnego podejścia do terapii, szczególnie u pacjentów z trudniejszymi przypadkami migreny, gdzie osiągnięcie 30% redukcji dni migrenowych może być bardziej realistycznym celem.