Wpływ leków przeciwmigrenowych na działanie CGRP w sercu – nowe odkrycia

Jak nowoczesne leki zmieniają postrzeganie działania CGRP?

Badanie przeprowadzone w modelu ludzkich preparatów przedsionkowych wykazało, że nowoczesne leki przeciwmigrenowe działające na szlak CGRP (peptyd związany z genem kalcytoniny) skutecznie hamują jego dodatni efekt inotropowy w sercu.

Badacze wykorzystali ludzkie preparaty przedsionkowe pobrane podczas zabiegów kardiochirurgicznych od 28 pacjentów (średni wiek 68,7±8,1 lat) z chorobą wieńcową. Preparaty były stymulowane elektrycznie z częstotliwością 1 Hz i umieszczone w zmodyfikowanym roztworze Tyrode’a. W badaniu analizowano wpływ CGRP na kurczliwość mięśnia sercowego oraz zdolność trzech różnych leków przeciwmigrenowych do antagonizowania tego efektu.

Jak działa CGRP na przedsionkowy efekt inotropowy?

Wykazano, że CGRP wywiera zależny od stężenia dodatni efekt inotropowy w ludzkich preparatach przedsionkowych, zwiększając siłę skurczu, szybkość narastania napięcia oraz przyspieszając relaksację mięśnia. Efekt ten był znacząco wzmacniany przez cilostamid – selektywny inhibitor fosfodiesterazy 3, który hamuje degradację cAMP. Obecność cilostamidu przesuwała krzywą odpowiedzi na CGRP w kierunku niższych stężeń (pEC₅₀ = 8,7±0,5 vs 7,7±0,2 bez cilostamidu, p<0,05) i zwiększała maksymalny efekt inotropowy.

W badaniu potwierdzono, że obserwowany efekt jest specyficzny dla CGRP, gdyż ani kalcytonina, ani amylina (strukturalnie podobne peptydy) nie wykazywały działania inotropowego w tych samych warunkach eksperymentalnych, co sugeruje specyficzne zaangażowanie receptorów CGRP w obserwowane efekty.

Czy leki przeciwmigrenowe skutecznie hamują działanie CGRP?

Kluczowym elementem badania była ocena wpływu trzech nowoczesnych leków przeciwmigrenowych na efekt CGRP: ubrogepantu (małej cząsteczki blokującej receptor CGRP), erenumabu (przeciwciała przeciwko receptorowi CGRP) oraz eptinezumabu (przeciwciała wiążącego CGRP). Wszystkie trzy leki skutecznie hamowały dodatni efekt inotropowy CGRP, co potwierdzono zarówno w eksperymentach, gdzie leki podawano przed CGRP (zapobiegając jego działaniu), jak i po CGRP (odwracając jego efekt).

Jakie inne szlaki sygnalizacyjne wpływają na efekt CGRP?

Dla porównania, badacze ocenili również interakcje z innymi szlakami sygnalizacyjnymi. Stymulacja receptorów sprzężonych z białkiem G_i przez karbachol (agonista receptorów muskarynowych M₂) lub PIA (agonista receptorów adenozynowych A₁) również osłabiała efekt CGRP, przy czym karbachol działał silniej, co odzwierciedla wyższą gęstość receptorów M₂ w porównaniu z A₁ w ludzkim sercu.

Jakie mechanizmy molekularne leżą u podstaw efektu inotropowego?

Mechanizm działania CGRP w sercu obejmuje stymulację receptora CGRP (kompleks CLR – receptor podobny do receptora kalcytoniny, z RAMP1 – białkiem modyfikującym aktywność receptora), co prowadzi do aktywacji białka G_s i cyklazy adenylowej, zwiększając poziom cAMP. To z kolei aktywuje kinazę białkową A (PKA), która fosforyluje kluczowe białka kardiomiocytów, takie jak fosfolamban, podjednostka inhibitorowa troponiny, kanały wapniowe typu L oraz kanały potasowe. CGRP może również aktywować fosfolipazę C poprzez białko G_q, generując trójfosforan inozytolu i diacyloglicerol, co prowadzi do uwolnienia jonów wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego i aktywacji kinazy białkowej C.

Jakie są implikacje kliniczne wyników badania?

Badanie ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ stężenia leków przeciwmigrenowych użyte w eksperymentach odpowiadają stężeniom osiąganym w osoczu pacjentów podczas terapii. Maksymalne stężenie osoczowe po podaniu 100 mg ubrogepantu wynosi około 700 nM, erenumabu – 0,7-7 nM, a eptinezumabu – 175-580 nM, co wskazuje na potencjalną istotność kliniczną zaobserwowanych efektów.

Jak wyjaśnić zmiany w przewodzeniu jonowym w efekcie CGRP?

Dodatni efekt inotropowy CGRP można częściowo wyjaśnić zwiększeniem prądu przez kanały wapniowe typu L lub hamowaniem prądów potasowych i wynikającym z tego wydłużeniem potencjału czynnościowego. Skrócenie czasu relaksacji i zwiększenie szybkości relaksacji w preparatach przedsionkowych prawdopodobnie wynika z fosforylacji fosfolambanu zależnej od kinazy białkowej A i kinazy zależnej od Ca²⁺-kalmoduliny, co prowadzi do zwiększonego wychwytu Ca²⁺ do retikulum sarkoplazmatycznego.

Dlaczego pacjenci nie odczuwają kardiologicznych efektów tych leków?

Autorzy badania wskazują, że pacjenci prawdopodobnie nie odczuwają efektów kardiologicznych tych leków, ponieważ fizjologiczne stężenia CGRP (około 80 pM, maksymalnie do 0,5 nM) są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania znaczącego efektu inotropowego bez dodatkowej stymulacji. To może wyjaśniać brak raportowanych dotychczas działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego dla tych leków.

Jakie dowody molekularne potwierdzają obecność receptorów CGRP w sercu?

W badaniu potwierdzono również obecność mRNA dla receptora podobnego do receptora kalcytoniny (CLR) oraz białek RAMP1, RAMP2 i RAMP3 w prawym przedsionku i lewej komorze ludzkiego serca. Badania immunohistochemiczne wykazały obecność CLR głównie w komórkach śródbłonka, ale również w kardiomiocytach komór serca, co biochemicznie potwierdza obecność receptorów CGRP w ludzkim sercu.

Jakie ograniczenia wiążą się z interpretacją wyników badania?

Ograniczeniami badania były: brak porównania z próbkami tkanki od zdrowych osób oraz niemożność oceny długoterminowych efektów antagonizmu CGRP, takich jak przebudowa tkanki przedsionkowej czy desensytyzacja receptorów, co byłoby istotne w kontekście przewlekłego stosowania tych leków w profilaktyce migreny.

Podsumowując, badanie dostarcza dowodów, że nowoczesne leki przeciwmigrenowe interferujące z działaniem CGRP znoszą jego dodatni efekt inotropowy w ludzkim przedsionku, co może mieć znaczenie dla monitorowania bezpieczeństwa kardiologicznego u pacjentów stosujących te leki, szczególnie z współistniejącymi chorobami serca.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie na ludzkich preparatach przedsionkowych wykazało, że nowoczesne leki przeciwmigrenowe skutecznie hamują dodatni efekt inotropowy CGRP w sercu. CGRP zwiększa siłę skurczu, szybkość narastania napięcia i przyspiesza relaksację mięśnia sercowego, a efekt ten jest wzmacniany przez cilostamid. Trzy badane leki: ubrogepant, erenumab i eptinezumab skutecznie blokowały działanie CGRP zarówno prewencyjnie, jak i po jego podaniu. Mechanizm działania CGRP obejmuje aktywację szlaków sygnałowych poprzez cAMP i kinazę białkową A. Mimo skutecznego hamowania efektu CGRP przez leki przeciwmigrenowe, pacjenci prawdopodobnie nie odczuwają efektów kardiologicznych ze względu na zbyt niskie fizjologiczne stężenia CGRP. Badanie potwierdza obecność receptorów CGRP w ludzkim sercu i sugeruje potrzebę monitorowania bezpieczeństwa kardiologicznego u pacjentów stosujących te leki.