Zmiana terapii anty-CGRP w migrenie przewlekłej – czy warto?

Czy zmiana terapii anty-CGRP to skuteczna alternatywa?

Przełączenie z erenumabu na fremanezumab jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów z migreną przewlekłą, którzy doświadczyli działań niepożądanych podczas stosowania pierwszego z tych leków. Takie wnioski płyną z prospektywnego, jednoośrodkowego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w Duńskim Centrum Bólu Głowy. Badanie to koncentrowało się na ocenie tolerancji fremanezumabu u pacjentów, którzy przerwali leczenie erenumabem z powodu wystąpienia działań niepożądanych, ze szczególnym uwzględnieniem zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Migrena przewlekła jest powszechnym schorzeniem neurologicznym, dotykającym około 15% populacji globalnej, charakteryzującym się nawracającymi epizodami bólu głowy, często z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami oraz nadwrażliwością na światło i dźwięk. Według definicji, osoby z migreną przewlekłą doświadczają bólu głowy przez większość dni w miesiącu przez co najmniej trzy miesiące, przy czym cechy migreny występują co najmniej przez osiem dni w miesiącu. Migrena przewlekła może poważnie wpływać na jakość życia i produktywność pacjentów. Standardowe leczenie profilaktyczne migreny obejmuje różne konwencjonalne leki doustne, takie jak leki przeciwnadciśnieniowe, przeciwdrgawkowe i przeciwdepresyjne, a także toksynę botulinową w przypadku migreny przewlekłej, jednak ich skuteczność bywa ograniczona, a stosowanie wiąże się z istotnymi działaniami niepożądanymi.

Peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) odgrywa kluczową rolę w patofizjologii migreny. Erenumab i fremanezumab to w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na szlak CGRP. Erenumab blokuje receptor CGRP, podczas gdy fremanezumab jest przeciwciałem ukierunkowanym na ligand. Badania kliniczne wykazały, że oba te leki są skuteczne w profilaktyce migreny, zmniejszając liczbę dni z migreną w miesiącu i poprawiając jakość życia, przy korzystnym profilu bezpieczeństwa. Jednakże u niektórych pacjentów występują działania niepożądane po zastosowaniu erenumabu i fremanezumabu, co może prowadzić do przerwania leczenia. Do najczęstszych działań niepożądanych należą zaparcia, ból brzucha, nudności i przyrost masy ciała. Nie było jednak jasne, czy pacjenci, którzy doświadczają działań niepożądanych związanych z erenumabem, mogą tolerować fremanezumab. Stosowanie erenumabu i fremanezumabu jest generalnie uważane za równoważne, jednak niektóre kraje mogą nie zapewniać refundacji przy zmianie z jednego leku na drugi, jeśli pacjenci doświadczają działań niepożądanych. Argumentuje się, że ze względu na podobny mechanizm działania, skuteczność, bezpieczeństwo i profil działań niepożądanych w przedmarketingowych badaniach randomizowanych można oczekiwać tej samej nietolerancji w przypadku obu przeciwciał monoklonalnych anty-CGRP.

Jak zaprojektowano badanie tolerancji leczenia?

Celem badania była ocena tolerancji przełączenia z erenumabu na fremanezumab u pacjentów z migreną przewlekłą, którzy doświadczyli działań niepożądanych podczas stosowania erenumabu. W szczególności badacze sprawdzali, czy fremanezumab stanowi realną alternatywę leczenia w stosunku do erenumabu poprzez ocenę działań niepożądanych po zmianie terapii. Badanie uzyskało zatwierdzenie komisji etycznej regionu stołecznego Danii oraz Duńskiej Agencji Ochrony Danych. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek zadaniami lub procedurami związanymi z badaniem. Badanie to jest częścią większego rejestru przeciwciał CGRP, który śledzi dorosłych w Duńskim Centrum Bólu Głowy poddawanych leczeniu migreny lekami ukierunkowanymi na sygnalizację CGRP.

Badacze z Danii przeprowadzili badanie obejmujące 94 pacjentów (91% kobiet, średnia wieku 49,9 lat), którzy przerwali leczenie erenumabem z powodu nietolerancji i następnie otrzymali co najmniej trzy miesiące terapii fremanezumabem. Wszyscy pacjenci mieli wcześniej przerwane leczenie co najmniej dwoma lekami profilaktycznymi migreny (tj. co najmniej jednym lekiem przeciwnadciśnieniowym i jednym lekiem przeciwdrgawkowym) z powodu braku skuteczności lub tolerancji, co zostało udokumentowane w ich dokumentacji medycznej. Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli mieli diagnozę bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków w momencie włączenia do badania, zgodnie z definicją ICHD-3. Pacjentki zostały wykluczone, jeśli były w ciąży, planowały zajść w ciążę lub karmiły piersią. Te kryteria kwalifikacji zostały ustalone przez organy regulacyjne w Danii. Miesiąc bazowy został zdefiniowany jako okres 30 dni przed rozpoczęciem leczenia erenumabem. Działania niepożądane były prospektywnie rejestrowane dla wszystkich pacjentów.

Pacjenci otrzymywali leczenie erenumabem (140 mg) przez medianę 9 miesięcy (zakres międzykwartylowy [IQR]: 6-13) przed zmianą terapii. Mediana liczby dni między ostatnim podaniem erenumabu a pierwszym podaniem fremanezumabu wynosiła 30 dni (IQR: 28-98). Głównym punktem końcowym badania była ocena liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane po zmianie leczenia z erenumabu na fremanezumab, z zastosowaniem analizy podgrup w celu stratyfikacji rodzajów działań niepożądanych. Na początku badania średnia liczba dni z bólem głowy w miesiącu wynosiła 16,3 dni (odchylenie standardowe [SD]: 9,5), a średnia liczba dni z migreną w miesiącu wynosiła 11,8 dni (SD: 8,1). Mediana liczby wcześniej nieskutecznych leków profilaktycznych wynosiła 7 (IQR: 6-8). Łącznie 45% uczestników stosowało jednocześnie leki profilaktyczne. Wszyscy uczestnicy mieli zdiagnozowaną migrenę przewlekłą bez bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków.

Jakie są rezultaty zmiany terapii?

Wyniki badania wykazały, że spośród 94 uczestników, którzy przeszli z erenumabu na fremanezumab, wszyscy doświadczyli działań niepożądanych podczas stosowania erenumabu. Objawy żołądkowo-jelitowe zgłoszono u 83% (n = 78) tych pacjentów, przy czym zaparcia były najczęstszym działaniem niepożądanym (n = 74, 79%). Po zmianie leczenia na fremanezumab, ogółem 31% (n = 29) uczestników doświadczyło działań niepożądanych w okresie badania. Zaparcia wystąpiły u 11% (n = 10) pacjentów, reakcje w miejscu wstrzyknięcia u 7% (n = 7), łysienie u 3% (n = 3), ból stawów u 2% (n = 2), bezsenność u 2% (n = 2), skurcze mięśni u 2% (n = 2) i wysypka u 2% (n = 2). Wśród pacjentów, którzy zmienili leczenie z erenumabu z powodu ogólnych objawów żołądkowo-jelitowych (n = 78), 32% (n = 25) doświadczyło działań niepożądanych po przejściu na fremanezumab. Najczęstszym utrzymującym się działaniem niepożądanym po zmianie z erenumabu na fremanezumab były zaparcia, a następnie reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Wśród pacjentów, którzy zmienili leczenie z powodu zaparć (n = 74), najczęstszym działaniem niepożądanym po zmianie były również zaparcia (n = 9, 12%). Nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych. Co istotne, tylko 10% (n = 9) pacjentów, którzy zgłaszali zaparcia podczas stosowania erenumabu (n = 74), nadal miało zaparcia po zmianie leczenia, co wskazuje na bardziej korzystny profil tolerancji fremanezumabu i wspiera jego stosowanie jako skutecznej alternatywy dla erenumabu w codziennej praktyce klinicznej. Wyniki te są zgodne z metaanalizą sieciową, która wykazała wyższą częstość występowania zaparć przy stosowaniu erenumabu niż fremanezumabu w porównaniu z placebo. Wcześniejsze badania analizujące zmiany między terapiami anty-CGRP koncentrowały się głównie na skuteczności leczenia, a nie na działaniach niepożądanych, i często wykluczały pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu nietolerancji.

Czy mechanizmy leżące u podstaw terapii tłumaczą różnice w tolerancji?

Mechanizmy leżące u podstaw różnic w działaniach niepożądanych między tymi dwoma lekami mogą być związane z ich różnymi mechanizmami działania. CGRP i pokrewne cząsteczki amyliny, wraz z ich receptorami, są szeroko ekspresjonowane w przewodzie pokarmowym, a także w układzie trójdzielno-naczyniowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Receptor CGRP składa się z białka modyfikującego aktywność receptora 1 (RAMP1) i receptora podobnego do receptora kalcytoniny (CLR), podczas gdy receptor amyliny (AMY1) składa się z RAMP1 i receptora kalcytoniny (CTR). Badanie przedkliniczne wykazało, że CGRP wiąże się z receptorem AMY1 i że erenumab również wiąże się z receptorem AMY1, choć z mniejszym powinowactwem niż z receptorem CGRP. Nie jest jasne, czy różnice w specyficznych miejscach wiązania tych cząsteczek mogą wyjaśniać poprawę objawów żołądkowo-jelitowych obserwowaną przy zmianie z erenumabu na fremanezumab.

Jedno z badań analizujących przedłużone (2-godzinne) dożylne infuzje CGRP u zdrowych ochotników wykazało hiperaktywność żołądkowo-jelitową u 93% uczestników. Z kolei aktywacja receptora AMY1 w obszarze postrema wydaje się mieć hamujący wpływ na układ żołądkowo-jelitowy. Zatem receptory CGRP i amyliny mogą pośredniczyć odpowiednio w efektach propulsywnych i retropulsywnych w przewodzie pokarmowym. Przeważająca blokada receptora CGRP może zatem powodować zaburzenie równowagi aktywności żołądkowo-jelitowej, sprzyjając retropulsji i prowadząc do zaparć. Tymczasem receptor AMY1 może pozostać zdolny do wiązania zarówno CGRP, jak i amyliny. Dla porównania, fremanezumab celuje w samą cząsteczkę CGRP i prawdopodobnie hamuje działanie CGRP zarówno na receptor CGRP, jak i AMY1 w równym stopniu, utrzymując w ten sposób równowagę między efektami propulsywnymi i retropulsywnymi w przewodzie pokarmowym, co w konsekwencji prowadzi do mniejszej liczby problemów związanych z zaparciami.

Badanie miało kilka ograniczeń, w tym poleganie na samoocenie wyników, szczególnie dotyczących zaparć, które mogą podlegać zarówno niedoszacowaniu, jak i przeszacowaniu. Ponadto nie zastosowano standaryzowanych skal objawów żołądkowo-jelitowych ani obiektywnych ocen (np. dzienników stolca lub zwalidowanych kwestionariuszy) do ilościowego określenia nasilenia zaparć. Innym ograniczeniem był stosunkowo krótki okres obserwacji, który mógł wykluczyć wykrycie działań niepożądanych o późnym początku lub pozwolić na spontaniczną poprawę objawów zaparć. Dodatkowo, nie oceniono dokładnie wyjściowych nawyków jelitowych pacjentów ani potencjalnych czynników zakłócających, takich jak czynniki dietetyczne, współistniejące schorzenia żołądkowo-jelitowe lub jednoczesne stosowanie leków, które również mogłyby wpływać na funkcję jelit. W przyszłych badaniach czynniki te powinny być dokładniej zbadane. Wreszcie, choć wielkość próby była wystarczająca, aby sugerować znaczne zmniejszenie zaparć po zmianie terapii, brak randomizowanego projektu i grupy kontrolnej ogranicza możliwość jednoznacznego przypisania tych wyników fremanezumabowi.

Podsumowując, wyniki badania wskazują, że zmiana z erenumabu na fremanezumab u pacjentów z migreną przewlekłą, którzy doświadczają działań niepożądanych – szczególnie zaparć – oferuje dobrze tolerowaną i skuteczną alternatywę. Wyniki te podkreślają kliniczną użyteczność zmiany terapii w oparciu o problemy z tolerancją.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Duńskim Centrum Bólu Głowy na grupie 94 pacjentów z migreną przewlekłą wykazało, że zmiana terapii z erenumabu na fremanezumab jest skuteczną i bezpieczną opcją dla osób doświadczających działań niepożądanych. Podczas gdy wszyscy pacjenci zgłaszali działania niepożądane przy stosowaniu erenumabu, w tym 83% objawy żołądkowo-jelitowe, po zmianie na fremanezumab tylko 31% pacjentów doświadczyło jakichkolwiek działań niepożądanych. Szczególnie istotna była redukcja przypadków zaparć – z 79% do zaledwie 11% pacjentów. Różnice w tolerancji obu leków mogą wynikać z ich odmiennych mechanizmów działania na receptory CGRP i AMY1 w układzie pokarmowym. Wyniki badania potwierdzają, że fremanezumab stanowi wartościową alternatywę terapeutyczną dla pacjentów nietolerujących erenumabu, zwłaszcza w przypadku występowania objawów żołądkowo-jelitowych.